Chapter 6 蛋白质的分解 及氨基酸代谢

1. Chapter 6 蛋白质的分解 及氨基酸代谢 Catabolism of proteins and metabolism of amino acids

2. 第一节 蛋白质的分解与消化吸收 • 1.1 蛋白质的营养功能 Sacchacrides Lipids Proteins Energetic and structural material 三大营养物质 Functional material • 外源蛋白质是生物体内氨基酸的来源 • 蛋白质在作为能源使用时提供的能量与糖类物质相似 • 氨基酸是许多重要生物分子的合成前体 • 含有必需氨基酸多的蛋白质其营养价值高

3. 1.2 蛋白质的消化与吸收 外源蛋白的降解 内源蛋白的降解 • 蛋白质在体内的降解 • 胃是外源蛋白质水解的起始场所：胃分泌胃蛋白酶原，并在胃内被激活； • 肠道是蛋白质消化与吸收的主要场所：胰脏及肠道分泌各种蛋白酶与肽酶 • 小肠是氨基酸吸收的主要场所

4. Dietary proteins are digested into amino acids in the gastrointes-tinal tract Pepsin trypsin, Chymotrypsin, and exopeptidases Amino acids

5. 1.3 蛋白酶的水解专一性 • Pepsin cleaves polypeptides into smaller peptides in stomach (N-terminal side of Y, F, W residues). • Trypsin (C-terminal side of K, R) • Chymotrypsin (C-terminal side of F, W, and Y) further cleave the peptides in small intestine. • Elastase (C-terminal side of V, L, S, A) • Carboxypeptidase(C-terminal side) and aminopeptidase cleave the small peptides into amino acids.

6. 急性胰腺炎（Acute pancteatitis） 胰液分泌到肠内的分泌途径发生障碍，胰脏分泌的蛋白水解酶的酶原被激活转变为有催化能力的活性形式，这些活性水解酶在胰腺细胞内攻击自身组织，损伤器官，导致急性胰腺炎的发生，严重时可致命。

7. 1.4 内源性蛋白的酶水解 • 2004年10月6日，瑞典皇家科学院诺贝尔奖委员会宣布将2004年的诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙-切哈诺沃、阿弗拉姆-赫尔什科和美国科学家欧文-罗斯以表彰他们在体内蛋白质降解研究方面的贡献。

8. 2004年诺贝尔化学奖得主以色列科学家阿龙-切哈诺沃 2004年诺贝尔化学奖得主以色列科学家赫什科 2004年诺贝尔化学奖得主美国科学家欧文-罗斯

9. 三人的化学研究成果比较科学地解释了人体蛋白质退化系统的分子处理过程。 • 经过多年研究，他们找到了人体细胞控制和调节某种人体蛋白质数量多少的方法。他们发现，人体细胞通过给无用蛋白质“贴标签－－泛肽”的方法，帮助人体将那些被贴上泛肽标记的蛋白质进行“废物处理”， 使它们自行破裂、自动消亡。 • 这些化学现象可帮助人们解释人体免疫系统的化学工作原理。

10. 1.4 内源性蛋白的酶水解 • 内源性蛋白质分为长寿和短寿蛋白； • 溶酶体对蛋白质的降解无选择性，降解“吞噬”的蛋白 • 泛肽(ubiquitin)的结合使细胞可以选择性地降解胞内蛋白(无用蛋白、老化蛋白和非正常蛋白)，该降解过程需要ATP提供能量。

11. 第二节 氨基酸分解的一般代谢 外源水解 内源水解 内源合成 • 2.1 氨基酸代谢库 体内氨基酸的来源 内源不能合成的氨基酸是必需氨基酸

12. 组织蛋白质 消化吸收 分解 合成 食物蛋白质 体内氨基酸代谢库 特殊代谢与转化 排泄 激素、碱基、卟啉、胆碱等 血液氨基酸 组织氨基酸 脱氨分解 脱 羧 合成 NH3 α-酮酸 胺 CO2 醛 酸 CO2 + H2O 酰胺化 尿素 其它含氮化合物 CO2 + H2O 糖类 酮体

13. 2.2 氨基酸的脱氨基作用 • 体内氨基酸失去氨基的作用称为氨基酸的脱氨作用； • 氨基酸的脱氨基作用是氨基酸分解的第一步反应； • 脱氨基作用是所有氨基酸的共同的代谢作用，是普遍存在的反应； • 氨基酸的脱氨基作用有多种方式

14. 2.2.1 氨基酸的氧化脱氨 • 2.1.1.1 氨基酸氧化酶催化的氧化脱氨 这类脱氨酶是需氧脱氢酶，以FAD为辅基 O 2R-CH-COO- + 2O2＋ 2H2O→ 2R-C-COO- + 2NH4+ + 2H2O2 NH3+ 2H2O + O2 O2

15. 2.2.1.1 氨基酸氧化酶催化的氧化脱氨 • L-氨基酸氧化酶： ——分布不普遍，最适pH ＝ 10，活力低； • D-氨基酸氧化酶： ——分布广，活力高； • 专一性氨基酸氧化酶： ——只作用于单一种氨基酸，如Gly氧化酶，D-Asp氧化酶等

16. 2.2.1.2 氨基酸脱氢酶催化的氧化脱氨 • 谷氨酸脱氢酶是目前发现的广泛而唯一存在于生物体内的专一性高活性的氨基酸脱氢酶；

17. 脱氨方式 其它底物 参与催化的酶 产物 还原脱氨 还原型辅酶 氢化酶 脂肪酸 ＋ NH3 水解脱氨 H2O 水解酶 羟酸 ＋ NH3 脱水脱氨 H2O 脱水酶 -酮酸+ NH3 + H2O 脱巯基脱氨 H2O 脱巯基酶 丙酮酸+ H2S +NH3 减饱和脱氨 胺裂解酶 烯酸 ＋ NH3 脱酰胺基作用 酰胺酶 Glu (Asp) ＋ NH3 2.2.2 氨基酸的非氧化脱氨 • 氨基酸的非氧化脱氨主要发生在微生物体内；

18. 2.2.3 氨基酸的转氨作用 • 反应可逆，平衡常数接近1； • 除Lys外，所有氨基酸都可以进行转氨反应； • 需PLP为辅基 pyridoxal phosphate (PLP)

19. 磷酸吡多醛(Pyridoxal phosphate) • Pyridoxal phosphate (PLP), being the prosthetic groups for all the aminotransferases, act as a temporary carrier of the amino groups. • PLP accepts and then donates an amino group by forming a Schiff base with the amino-donating amino acid and amino-accepting a-keto acid (being a-ketoglutarate in many cases )respectively.

20. The reaction occurs via a typical ping-pong mechanism: the first product leaves before the second substrate enters. • PLP facilitates transamination, racemization, decarboxylation of amino acids

21. Ketimine 酮亚胺 PLP accepts and donates amino groups in the active site of aminotransferases ②

22. There are different aminotransferases, each catalyzes the transfer of the amino group from an amino acid to a-ketoglutarate to form Glu and a new a-keto acid. • Two important aminotransferases: aspartate aminotransferases alanine aminotransferases

23. Aspartate aminotransferase (dimeric) PLP

24. Alanine-glucose cycle • Pyruvate is produced from muscle glycolysis and can take an amino group (from Glu) to form Ala.

25. Alanine-glucose cycle • Alanine once gets to liver will then transfers it’s amino group to a-ketoglutarate or oxaloacetate to reform pyruvate.

26. Alanine-glucose cycle • Pyruvate is reconverted to glucose via the gluconeogenesis, then will be transported back to muscle. • The alanine-glucose cycle can continuously provide glucose to skeletal muscles

27. 2.2.4 氨基酸的联合脱氨作用 理论推论： • 体内L-氨基酸脱氨酶活力不高； • D-氨基酸脱氨酶虽然活力高，但D-氨基酸含量少，为非蛋白质氨基酸； • L-谷氨酸脱氢酶普遍存在，活力强； • 转氨作用普遍，但未真正脱氨，而主要是转给α-酮戊二酸生成谷氨酸； ∴ 可能存在转氨与谷氨酸氧化脱氨的联合脱 氨作用

28. 2.2.4 氨基酸的联合脱氨作用 NAD(P)H•H+ + NH3 α-酮戊二酸 α-氨基酸 谷氨酸脱氢酶 转氨酶 谷氨酸 NAD(P)+ + H2O α-酮酸 • L-谷氨酸脱氢酶主要催化谷氨酸合成； • 肝脏组织加入谷氨酸后，只有10％发生氧化脱氨； • 骨骼肌中L-谷氨酸脱氢酶含量少 存在的问题

29. 2.2.4 氨基酸的联合脱氨作用 天门冬氨酸 α-酮戊二酸 α-氨基酸 次黄苷酸 谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 NH3 GTP 转氨酶 GDP + Pi 腺苷酸脱氨酶 H2O α-酮酸 谷氨酸 草酰乙酸 腺苷琥珀酸 NADH•H+ 裂合酶 NAD+ 苹果酸 腺苷酸 延胡索酸 嘌呤核苷酸循环 H2O

30. 2.3 氨基酸的脱羧作用 • 脱羧作用生成CO2和伯胺类化合物； • 除组氨酸外，均需磷酸吡多醛； • 脱羧作用不是氨基酸分解代谢的主要方式； • 氨基酸脱羧酶的专一性较高，可对氨基酸进行定量测定； • 动物体内的脱羧产生的胺类多数有毒性，少数有特殊的生理作用；

31. CO2 谷氨酸→γ-氨基丁酸：抑制中枢神经 丝氨酸→乙醇胺：磷脂合成的原料 天门冬氨酸→β-丙氨酸：泛酸合成前体 组氨酸→组胺：强烈的血管舒张剂 色氨酸→色胺：与睡眠镇痛和体温调节有关

32. 第三节 氨基酸一般分解代谢产物的代谢去向 The fates of products produced in general breakdown of amino acids α-keto acids 两个产物 amonia

33. 3.1α-酮酸的代谢去路 三个去向 重新合成氨基酸 彻底氧化 转变成糖或脂 进入TCA

34. 3.1.1α-酮酸重新合成氨基酸 还原氨基化 转氨作用 • 重新合成氨基酸的方式 还原氨基化中，α-酮戊二酸的氨基化生成谷氨酸具有代表性： 脱氨还原氨基化是一对逆反应，处于动态平衡；

35. 谷氨酸可将其氨基通过转氨作用转给其它α-酮酸，生成相应的α-氨基酸谷氨酸可将其氨基通过转氨作用转给其它α-酮酸，生成相应的α-氨基酸 α-酮酸的氨基化是非必需氨基酸生物合成的重要途径

36. 3.1.2α-酮酸的氧化分解 氨基酸碳链骨架进入TCA环的入口部位：

37. The carbon skeletons of amino acids are oxidized via the citric acid cycle

38. 3.1.3 由α-酮酸转变成糖及脂类物质 氨基酸碳链骨架进入TCA环的入口部位： • 乙酰CoA途径 • -酮戊二酸途径 • 琥珀酰CoA途径 • 延胡索酸途径 • 草酰乙酸途径 生酮氨基酸 Succinyl-CoA 生糖氨基酸 Fumarate Paruvate 生糖兼生酮氨基酸 生酮氨基酸

39. 3.2 氨基在体内的代谢去路 氨的毒性： • 正常人的血氨浓度< 0.1 mg/100mL; • 对中枢神经系统有毒性； • 氨的毒性并不完全在于它的碱性，而是造成脑组织中的–酮戊二酸不足； • 同时造成肝组织中的乙酰-CoA无法进入TCA循环，而产生大量酮体。

40. 3.2 氨基在体内的代谢去路 两个去向 重新被利用: 排泄出体外 氨的同化 —氨的贮存

41. 3.2.1 氨的同化与贮存 • 重新合成氨基酸； • 合成氨甲酰磷酸 参与核苷酸与氨基酸的合成； • 贮氨——酰胺氨基酸（Gln, Asn）的合成

42. 酰胺的合成是重要的贮氨形式； • 谷氨酰胺在血液中转移氨; • 酰胺的合成需消耗ATP； • 在某些微生物和植物中，氨的贮存方式是将氨氧化成为硝酸盐

43. 谷氨酰胺合成酶的变构调节 × Serine

44. 谷氨酰胺合成酶的第二水平调节：共价修饰

45. 3.2.2 含氮废物的排泄

46. 氨的去路—尿素循环（鸟氨酸循环） Hans Krebs, Kurt Hehseleit (1932)发现，氨基酸代谢产生的氨在肝脏中代谢为尿素而解毒，这一过程必须有精氨酸酶（Arginase），水解精氨酸为尿素而实现在肝脏中解除氨的毒性。

47. 尿素循环及氨进入循环的反应

48. 尿素循环—鸟氨酸循环 瓜氨酸 线粒体中起始→胞液合成并释放

49. 氨甲酰磷酸合成 游离氨

50. 氨甲酰磷酸合成酶催化的反应 该反应受N-乙酰谷氨酸（AGA）正别构调节