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临床调脂治疗的若干进展 厦门大学附属第一医院 厦门市心血管病研究所 李卫华

临床调脂治疗的若干进展 厦门大学附属第一医院 厦门市心血管病研究所 李卫华. 2011 年欧洲血脂异常处理指南明确指出，降低 LDL-C 是调脂治疗的首要靶标。 对缺血性 CVD 、 DM 、 CKD 患者， LDL-C 应＜ 1.8mmol/L ，但达标率低。 家族性高胆固醇血症患者需更严格 LDL-C 目标值，但大剂量强效他汀亦难达标。 大剂量他汀的副作用. 生理学研究提示： LDL-C 为 0.52 ～ 0.78mmol/L 已能保证人体代谢需要。 Meta 分析表明，高危心血管病患者 LDL-C 水平降至 0.78mmol/L ，仍可减少心血管终点事件。

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临床调脂治疗的若干进展 厦门大学附属第一医院 厦门市心血管病研究所 李卫华

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  1. 临床调脂治疗的若干进展厦门大学附属第一医院厦门市心血管病研究所李卫华临床调脂治疗的若干进展厦门大学附属第一医院厦门市心血管病研究所李卫华

  2. 2011年欧洲血脂异常处理指南明确指出，降低LDL-C是调脂治疗的首要靶标。2011年欧洲血脂异常处理指南明确指出，降低LDL-C是调脂治疗的首要靶标。 • 对缺血性CVD、DM、CKD患者， LDL-C应＜1.8mmol/L，但达标率低。 • 家族性高胆固醇血症患者需更严格LDL-C目标值，但大剂量强效他汀亦难达标。 • 大剂量他汀的副作用

  3. 生理学研究提示： LDL-C为0.52～0.78mmol/L已能保证人体代谢需要。 • Meta分析表明，高危心血管病患者LDL-C水平降至0.78mmol/L，仍可减少心血管终点事件。 • 期待更加安全和强效地降低LDL-C的药物。

  4. 前蛋白转化酶枯草溶菌素9 （PCSK9）抑制剂

  5. PCSK9是一种由甾醇调控结合蛋白(SREBP)转录控制的分泌型丝氨酸蛋白酶，作为裙蛋白，与肝细胞上LDL受体（LDL-R）的表皮生长因子A胞外结构域相互作用，强力调控LDL-C水平。

  6. 家系研究表明，PCSK9基因增益突变可导致LDL-C大幅度升高和冠心病死亡；而PCSK9基因无效突变LDL-C降低28%，15年心血管死亡和心肌梗死风险降低88%。(非洲裔美国人突变概率为2%)家系研究表明，PCSK9基因增益突变可导致LDL-C大幅度升高和冠心病死亡；而PCSK9基因无效突变LDL-C降低28%，15年心血管死亡和心肌梗死风险降低88%。(非洲裔美国人突变概率为2%)

  7. 治疗剂量下他汀类药物抑制HMG CoA还原酶后，通过甾醇调控结合蛋白上调PSK9，从而限制了他汀剂量依赖的调脂作用。显然，抑制PCSK9是降低LDL-C的合理靶点。

  8. 现有研究显示，抗PCSK9单克隆抗体的调脂疗效非常显著，可大幅度提高LDL-C达标率。II期临床研究表明，PCSK9抑制剂短期治疗的安全性良好。然而，该类药物长期治疗的安全性和临床心血管获益如何，尚需大规模临床研究加以验证。现有研究显示，抗PCSK9单克隆抗体的调脂疗效非常显著，可大幅度提高LDL-C达标率。II期临床研究表明，PCSK9抑制剂短期治疗的安全性良好。然而，该类药物长期治疗的安全性和临床心血管获益如何，尚需大规模临床研究加以验证。

  9. AMG145 • SAR236553 • RN316

  10. AMG145是人IgG2 单克隆抗体，能与PCSK9特异性结合，调控LDL-R的功能。 • 系列II期临床研究： MENDEL研究 LAPLACE-TIMI57研究 GAUSS研究 RUTHERRORD研究

  11. MENDEL研究 国际多中心随机分组、双盲、安慰剂和依折麦布双对照研究 411例未接受调脂药物治疗的高TC患者，评估不同剂量AMG145和给药间期的调脂作用 结果：治疗12周 安慰剂组（每2或4周皮下注射1次） LDL-C水平分别降低3.7% 或升高4.5%; 依折麦布组(10mg/d): LDL-C降低14.7% ;

  12. AMG145(每2周皮下注射1次）组: 剂量 70mg 105mg 140mg LDL-C下降 41.0% 43.9% 50.9% AMG145(每4周皮下注射1次）组: 剂量 280mg 350mg 420mg LDL-C下降 39.0% 43.2% 48.0%

  13. 各组不良反应发生率相似，无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应。

  14. LAPLACE-TIMI57研究 国际多中心随机分组、双盲、安慰剂对照II期临床研究 631例高TC患者，评价在他汀药物治疗的基础上，不同剂量AMG145的调脂疗效。

  15. 结果：治疗12周，与安慰剂组相比 AMG145(每2周皮下注射1次）组: 剂量 70mg 105mg 140mg LDL-C下降 41.8% 60.2% 66.1% AMG145(每4周皮下注射1次）组: 剂量 280mg 350mg 420mg LDL-C下降 41.8% 50.0% 50.3%

  16. 对284例高危患者的数据分析表明，高剂量AMG145可使90%患者的LDL-C水平降至1.82mmol/L。对284例高危患者的数据分析表明，高剂量AMG145可使90%患者的LDL-C水平降至1.82mmol/L。 • 性别、年龄、体质指数、基线LDL-C水平以及他汀药物治疗的强度均不影响AMG145的调脂效果。

  17. 安全性数据分析显示，所有AMG145不同剂量组的所有不良反应发生率与安慰剂组相似，无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应报告。安全性数据分析显示，所有AMG145不同剂量组的所有不良反应发生率与安慰剂组相似，无任何死亡或与治疗药物相关的严重不良反应报告。

  18. GAUSS研究 多中心随机分组、双盲、安慰剂和依折麦布双对照研究 160例不能耐受他汀药物治疗的高TC患者，评价AMG145的调脂疗效。 结果：治疗12周 依折麦布组(10mg/d): LDL-C降低14.8% ;

  19. AMG145(每4周皮下注射1次）组: 剂量 280mg 350mg 420mg LDL-C下降 40.8% 42.6% 52.7% 依折麦布+AMG145(450mg)： LDL-C下降 63%

  20. RUTHERRORD研究 多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照研究 168例杂合子家族性高TC患者，评价AMG145的调脂疗效。 结果：在他汀治疗（＞90%）和（或）依折麦布治疗（＞65%）基础上治疗 12周；

  21. AMG145(每4周皮下注射1次）: 剂量 350mg 420mg LDL-C下降 42.7% 55.2% LDL-C（＜2.60mmol/L)达标率: 70% 90% LDL-C（＜1.82mmol/L)达标率: 44% 65%

  22. AMG145 • SAR236553 • RN316

  23. SAR236553是另一种PCSK9单克隆抗体。 一项多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照研究： 92例服用阿托伐他汀（10mg/d）7周后LDL-C水平＞ 2.60mmol/L冠心病或冠心病等危症患者，评价SAR236553（每2周1次皮下注射150mg ）联合阿托伐他汀10mg或80mg治疗与单用阿托伐他汀80mg的调脂差异。

  24. 结果：治疗 12周 分组 阿托伐他汀 SAR+ SAR+ 80mg 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mg LDL-C下降 17.3% 66.2.2% 73.2% LDL-C（＜2.60mmol/L)达标率: 52% 100% 100% LDL-C（＜1.82mmol/L)达标率: 17% 90% 90%

  25. REGN727/SAR236553单克隆抗体用于原发性高胆固醇血症患者的安全性与疗效的随机、双盲、安慰剂对照试验REGN727/SAR236553单克隆抗体用于原发性高胆固醇血症患者的安全性与疗效的随机、双盲、安慰剂对照试验 JamesMcKenney   [ACC2012]

  26. ODYSSEY研究 近期启动，拟纳入1.8万例ACS且LDL-C未达标患者，评价在最大剂量他汀治疗基础上，每2周1次皮下注射SAR23655375mg的安全性和降低心血管事件的有效性。

  27. AMG145 • SAR236553 • RN316

  28. RN316是另一种PCSK9抑制剂。 一项多中心、随机分组、双盲、安慰剂对照研究： 在使用最大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者中，评价RN316 的调脂疗效。

  29. 结果： 与安慰剂组相比，每4周1次静脉注射RN316 （3mg/kg或6mg/kg）治疗12周，LDL-C水平降低46% ~56%，升高HDL-C达7% ~10%， RN316治疗组的不良反应与安慰剂组相似。

  30. HDL-C

  31. 即使在他汀有效治疗下，冠心病及其高危患者仍然残留着相当高的心血管风险，尤其是血浆HDL-C水平低下的糖尿病、代谢综合征等患者。流行病学也提示，HDL-C水平正常或高的人群，心血管风险明显下降(HDL-C每升高1mg/dl，心血管风险下降2%～3%)。因此，研发升高HDL-C的药物被认为是他汀时代预防心血管病的突破点。

  32. 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂 • 烟酸

  33. 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂

  34. CETP抑制剂 • Torcetrapib • Dalcetrapib • Evacetrapib • Anacetrapib

  35. CETP作用

  36. CETP作用 CETP抑制剂可大幅度升高HDL-C水平达30%-150%

  37. ILLUMINATE研究 Torcetrapib ： • Ⅲ期临床试验 • 入选15000余例心血管疾病高危患者 • 入组前应用阿托伐他汀治疗使低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)<100 mg／dl • 随机分入Torcetrapib组 (60mg+阿托伐他汀)与对照组(安慰剂+阿托伐他汀)

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