השתלת כבד על רקע זיהום בנגיף ההפטיטיס B –סיפור הצלחה

1. השתלת כבד על רקע זיהום בנגיף ההפטיטיס B –סיפור הצלחה פרופ' זיו בן-ארי מכון כבד מרכז רפואי רבין

2. נגיף ההפטיטיס B נמצא במומיה קוריאנית • הנגיף התגלה בכבד של מומיה ילד מלפני 500 שנה בקוריאה הדרומית • זאת הפעם הראשונה שנגיף ההפטיטיס B התגלה בגופה של מומיה Source: Seoul National University http://www.sciencedaily.com/releases/2007/07/070725093556.htm

3. Prevalence of HBV: Global Estimates בעולם Bיש היום 350-400 מיליון נשאים של הפטיטיס בישראל שכיחות לנגיפי דלקת כבד מסוג B היא כ 0.8%– 0.5% מכלל האוכלוסייה HBsAg Prevalence High (≥ 8%)גבוה Intermediate (2% to 8%)בינוני Low (< 2%)נמוך

4. 10 Leading Causes of Infectious Disease Deaths Worldwide (2000) Disease Deaths per Year Lower respiratory tract infections ~ 3.5 million HIV/AIDS ~ 3.0 million Diarrheal diseases ~ 2.2 million Tuberculosis ~ 2.0 million Malaria ~ 1-3 million Measles ~ 888,000 Hepatitis B ~ 500,000-750,000 Pertussis ~ 355,000 Neonatal tetanus ~ 300,000 Hepatitis C ~ 250,000 • זיהום בנגיף ההפטיטיס Bנמצא במקום השביעי בעולם כגורם למחלת זיהומיות

5. אוכלוסייה בסיכון לפתח זיהום בנגיף ההפטיטיס B לא ידוע MMWR: Surveillance Summary March 21, 2008 / Vol. 57 / No. SS—2.

6. דרכי הדבקה ב –HBV מגע מיני 5%-8% העברה מאם נשאית לילוד: 5-10%

7. הדרכת חולה להימנע מהפצת הנגיף למקורביו? 1. להימנע משימוש בכלי אוכל המשותפים לכל בני הבית 2. להימנע ממגע פיזי, חיבוקים ונשיקות 3. לחטא את חדר השירותים לאחר השימוש 4. להימנע משימוש משותף בסכין גלוח, מברשת שיניים, קוצץ ציפורניים

8. TATOO

9. Needle sharing

10. Acupuncture and Piercing

11. חשיבות גיל החשיפה לנגיף והמעבר למחלה כרונית • חשיפה בלידה ועד גיל 1ש90% • ילדים בגיל 1-5 שנים30% • ילדים בוגרים יותר ומבוגרים5%

12. דלקת כבד נגיפית B ניתנת למניעה ע”י חיסון קיימים שני סוגים של חיסונים: • חיסון סביל • חיסון פעיל

13. חיסון סביל • נוגדנים ייחודיים, כנגד חלבון המעטפת של נגיף דלקת הכבד B • נותן הגנה מהירה אך לזמן קצר (רק כ-3 חודשים( • מיוצר מדם אדם - חשש להדבקה בפתוגנים אחרים • מקורות הספקה מוגבלים • יצור יקר • נשמר לשימוש בעיקר לאחר חשיפה

14. החיסון הפעיל (Engerix) מיוצר בהנדסה גנטית מיוצר משנת 1981 ניתן ב-3 מנות חסון יעיל ביותר תופעות לוואי מעטות ביותר

15. חסון פעיל להפטיטיס Bאינדיקציות כל הילודים משנת 1991 בישראל מקבלים את החסון ילודים לאמהות נשאיות של הנגיף מקבלים חסון סביל ופעיל ילדים ומתבגרים שנולדו לפני החסון הכללי משלימים את החסון חסון במבוגרים לקבוצות סיכון בן זוג לא קבוע מכורים לסמים עובדים במערכת הבריאות חולים בהמודיאליזה בני הבית של נשא במחלה CDC. MMWR. 1991;40(RR-13):1.

16. הגורמים לכישלון של החיסון • Older age (> 50 years)גיל > 50 שנה • Male gender גברים • Smokingעישון • Obesityהשמנה • Immune deficiency מחלות מדכאות חיסון • HIV • Transplant recipients • Dialysis • Compliance חוסר הענות לחיסון

17. Universal vaccination of infants recommended in 1991 80% decline in incidence ירידה ניכרת בשכיחות הזיהום בנגיף ההפטיטיס B(1982-2006) 14 12 10 8 Incidence 6 4 2 0 2000 2002 1998 1982 1992 1994 1984 1986 1988 1990 1996 2004 2006 Year *Per 100,000population. MMWR: Surveillance Summary March 21, 2008 / Vol. 57 / No. SS—2.

18. זיהום בנגיף ההפטיטיס B מהלך המחלה סרטן כבד Liver Cancer (HCC) 5%–10%1 6% in 5 yr2 שחמת כרוני השתלהכרוני Liver Transplantation Chronic Infection Death 30%1 Cirrhosis זיהום כרוני מוות 23% in 5 yr2 Acute flare Liver Failure כשל כבדי

19. התוויות להשתלת כבד זיהום כרוני בנגיף ההפטיטיס B נמצא במקום השישי ברשימת ההתוויות להשתלות כבד

20. רקע • מבחינה היסטורית זיהום בנגיף ההפטיטיס B הווה התווית נגד להשתלת כבד היות ואצל אחוז גבוה מהמושתלים (50%-90%) הנגיף חזר לשתל הכבד • חזרת הנגיף גרמה לאיבודי שתל הכבד ותמותה של 50% מהחולים כעבור 5 שנים מההשתלה • בשני העשורים האחרונים חל שיפור עצום בטיפול בנגיף ההפטיטיס B שהביא לשינוי חיובי בתוצאה של ההשתלה בחולים שעוברים השתלת כבד על רקע זיהום בנגיף ההפטיטיס B כך שאחוז החיות לאחר ההשתלה מגיע ליותר מ-80% כעבור 5 שנים

21. אחוזי הישרדות לאחר השתלת כבד על רקע זיהום בנגיף ההפטיטיס B 85% 78% 60%

22. טיפול מניעתי ההתקדמות הראשונה המשמעותית ביותר בטיפול החולים הושגה כשהוכנס לשימוש טיפול מניעתי עם המתן של חיסון פאסיבי כנגד נגיף ההפטיטיס B הניתן דרך הוריד כלומר, המתן של ההפטיטיס B אימונוגלובלינים הניתנים בעת ההשתלה ולאחריה

23. החיסון הפסיבי • תמיסת נוגדנים ייחודיים נגד דלקת הכבד B • התמיסה ניתנת בעירוי תוך ורידי • בעלת דרגת ניקיון חלבונים גבוהה • ללא חומרים משמרים • מוכנה לשימוש מיידי • המוצר עובר 3 שלבים לסילוק נגיפים והשמדתם במהלך תהליך הייצור • שמירה על רמת נוגדנים גבוהה בדם לאורך זמן

24. תופעות לוואי של הטיפול בחיסון הפאסיבי מתן לווריד כאבי גב (90%) או חזה (20%) תופעות אלרגיות (5%)

25. אחוזי הישרדות בהתאם למתן טיפול מונע בחיסון פאסיבי טיפול מניעתי לטווח ארוך 80% טיפול מניעתי לטווח קצר או ללא כל טיפול מניעתי 47%

26. מתן טיפול מניעתי לנגיף ההפטיטיס B התקדמות נוספת בטיפול במושתלי כבד קשורה לזמינות והבטיחות של תרופות אנטי נגיפיות חדשות שנכנסו לשוק. תרופות כמו הלמיבודין (זפיקס) והאדפוביר (הפסרה) המשמשות גם למניעה וגם לטיפול במקרים של חזרת הנגיף בשתל לאחר ההשתלה האסטרטגיה המניעתית היום כוללת מתן שלחיסון פאסיבי (הפטיטיס B אימונו גלובולין) לטווח ארוך (מיום ההשתלה) בשילוב עם תרופה אנטי נגיפית (זפיקס) שילוב זה יעיל ביותר והסיכון היום לפתח חזרה של הנגיף בשתל במושתלים המקבלים טיפול משולב בחיסון הפאסיבי ובזפיקס או הפסרה לאורך כל חייהם ירד מאוד והוא מוערך בפחות מ-10% בשנתיים הראשונות לאחר ההשתלה

27. אחוז הזיהום החוזר בשתל על פי סוג הטיפול המונע ללא כל טיפול מונע 70%-80% זפיקס בלבד 40% אימונוגלובולינים בלבד 30% אימונוגלובולינים + זפיקס 10%

28. מתן טיפול מניעתי לנגיף ההפטיטיס B החיסון הפאסיבי ניתן לווריד כל יום בשבוע הראשון לאחר ההשתלה ולאחר-מכן בממוצע כל 8-12 שבועות ההחלטה על עיתוי מתן ההפטיטיס B אימונוגלובולין נקבעת על-פי הרמה בדם של הנוגדנים כנגד ההפטיטיס B. רמה זאת נבדקת באופן קבוע בכל מושתלי הכבד (בבדיקת-דם פשוטה) הזפיקס ניתן במשולב כל יום באופן קבוע. מתן זפיקס בלבד ללא שילוב בחיסון הפאסיבי יכול לגרום עם הזמן להתפתחות של זנים של נגיף ההפטיטיס B העמידים לטיפול (ב-35%-40% מהמטופלים בזפיקס בלבד) ועל כן יגרמו לזיהום חוזר של השתל והוא איננו מומלץ

29. מתן טיפול מניעתי לנגיף ההפטיטיס B הטיפול בחיסון הפאסיבי כרוך בעלות גבוהה ביותר עבור כל מושתל (6000$ כל מנה, כלומר, השבוע הראשון 42000$ וכל השנה 110000$)ועל כן לאחרונה מוצעים פרוטוקולים שונים המציעים מתן מינון נמוך יותר של החיסון הפאסיבי או מתן לשריר במקום לווריד, או מתן של אחת התרופות האנטי נגיפיות החדשות והיעילות יותר העבודות החדשות שהתפרסמו מדווחות על-כך שאכן ניתן בחולים שאצלם נעלם הנגיף לפני ההשתלה לשנות את הפרוטוקולים הקיימים וזאת על מנת להקטין את העלויות העצומות

30. מתן אימונוגלובולין בזריקה לשריר העבודות החדשות שהתפרסמו מראות שמתן האימונוגלובולינים בזריקה לשריר בשילוב עם זפיקס גם היא כרוכה באחוזים נמוכים של חזרת הנגיף לשתל ובעלות הנמוכה הרבה יותר מהמתן לווריד

31. עלות

32. האפשרויות כיום למתן הפטיטיס B אימונוגלובולינים בחולים שאצלם נעלם הנגיף לפני ההשתלה • הקטנת המינון לווריד לחצי 2. מעבר לתכשיר הניתן בזריקה לשריר 3. הפסקת המתן 3-5 שנים לאחר ההשתלה 4. שילוב של שתי תרופות אנטינגיפיות ללא המתן של האימונוגלובולינים

33. מקור הזיהום החוזר זיהום חוזר של השתל על ידי הנגיף לאחר ההשתלה מתפתח עקב נוכחות של הנגיף בדם בזמן ההשתלה או כתוצאה מנוכחות של הנגיף באתרים מחוץ לכבד כמו בלוטות לימפה או מח –עצם, הנגיף חודר מזרם הדם לכבד המושתל וגורם לזיהום חוזר

34. טיפול המועמדים להשתלה עם זיהום פעיל בנגיף ההפטיטיס B • גורם הסיכון העיקרי לחזרת הנגיף בשתל למרות מתן טיפול מניעתי הוא העומס הנגיפי לפני ההשתלה. כך שלחולים שלהם יש עומס נגיפי הגבוה יותר מ-100,000 עותקים של נגיף/מיליליטר לפני ההשתלה, אצלם קיים הסיכון הגבוה ביותר לחזרת הנגיף • המטרה שלנו הרופאים היא על-כן לדכא את יכולת השכפול של הנגיף ולתת טיפול תרופתי לפני ההשתלה (זפיקס או הפסרה) על מנת להשיג רמת שכפול נמוכה ביותר של הנגיף או יותר מכך, להעלים אותו מהדם • תרופות אלה משיגות מטרה נוספת עם המתן שלהן לפני ההשתלה והיא להגיע ליציבות של מחלת הכבד ולמנוע הידרדרות נוספת בזמן ההמתנה לאיבר המתאים להשתלה

35. הסיכוי לחזרת הנגיף תלוי בעומס הנגיפי לפני ההשתלה עומס וירלי גבוה עומס וירלי נמוך עומס וירלי שלילי

36. טיפול במועמדים להשתלה עם זיהום פעיל בנגיף ההפטיטיס B • הבעיה העיקרית הקיימת היום במתן לטווח ארוך לפני ההשתלה של תרופות אנטי נגיפיות מהסוג של זפיקס, היא ההתפתחות של זנים העמידים לתרופה באחוזים גבוהים אצל המטופלים (27% בשנה הראשונה- 70% כעבור 5 שנים) • זנים עמידים אלה יכולים לדרדר את מחלת הכבד ועל כן כאשר מתפתח זן עמיד (מתגלה בבדיקות-דם) יש להוסיף על הטיפול בזפיקס תרופה נוספת כמו ההפסרה • לאחרונה נכנסו לשוק תרופות אנטי נגיפיות חדשות, חזקות ביותר ביכולת שלהן לדכא את שכפול הנגיף וגם, אחוז החולים המפתחים עמידות לתרופה הוא נמוך ביותר. תרופות אלה: אנטקביר וטנופוביר נכנסו לשימוש בארה"ב אך עדיין לא מאושרות לטיפול בארץ והן אמורות להחליף את הזפיקס בטיפול המניעתי

37. הטיפול המאושר לנגיף ההפטיטיס B אנטרפרון זפיקס הפסרה אנטרפרון Tenofovir

38. שכיחות עמידות הנגיף לתרופות השונות עם הזמן 67% 29% 1% 17.8% זפיקס הפסרה ברקלוד סביבו אחוזי העמידות נמוכים בהרבה בטיפול עם אנטקביר לעומת זפיקס

39. טיפול במושתלי כבד שפתחו חזרה של נגיף ההפטיטיס B בשתל • אבחנה של זיהום חוזר בנגיף ההפטיטיס B בשתל נעשית על פי עלייה באנזימי הכבד בדם, הופעה חוזרת של הנגיף בדם המלווה בעומס נגיפי וביופסית כבד • זיהום חוזר בשתל יכול להיגרם מחוסר הענות של המושתל לטיפול שניתן או, כתוצאה מהתפתחות של זני נגיף ההפטיטיס B העמידים לטיפול. • זיהום חוזר של הנגיף בשתל יכול להיות אגרסיבי ביותר ולהביא במהירות לאי ספיקת הכבד ולאיבוד השתל

40. טיפול במושתלי כבד שפתחו חזרה של נגיף ההפטיטיס B בשתל • המטרה העיקרית בטיפול היא שוב להביא לדיכוי מהיר ומשמעותי בשכפול הנגיף (לדוגמא על ידי זפיקס) • למושתלים שהיו מטופלים בזפיקס ופתחו זיהום חוזר ניתנת תוספת של הפסרה. ואכן לטיפול זה תוצאות טובות והוא מביא לדיכוי מהיר בשכפול הנגיף • כמו-כן קיימת האפשרות של מתן תרופות אנטי נגיפיות חזקות ביותר (אנטקביר וטנופוביר) כמצוין לעיל, הרשומות להתוויה זאת בארה"ב אך לא רשומות עדיין בארץ

41. טיפול בחזרת נגיף ההפטיטיס B בשתל Efficacy LAM-R 100 24-36 mos Tx 12-18 mos Tx 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Perrillo 52 Fischer 12 Rayes 14 Malkan 15 Fontana 33 Ben-Ari 8 Nery 11 N = בשיקופית זאת ניתן לראות את תוצאות הטיפול בזפיקס בחולים שפתחו זיהום חוזר בנגיף ההפטיטיס B בשתל ממספר מרכזים בעולם כולל המרכז שלנו ברבין . היעילות של הזפיקס הוכחה ב-70% מכלל המטופלים אך 60% פתחו עמידות לנגיף.

42. סיכום • ההתקדמות המשמעותית בטיפול המניעתי האנטי נגיפי בחולים עם זיהום בנגיף ההפטיטיס Bשיפר במידה ניכרת את אחוזי החיות של השתל ושל המושתל בחולים העוברים השתלת כבד • עיקר השיפור נובע ממתן משולב של ההפטיטיס B אימונוגלובלין ותרופה אנטי נגיפית (זפיקס או הפסרה) • קיימת היום נטייה למעבר לחיסון פסיבי במינון נמוך או בתכשיר הניתן לשריר ותרופות אנטי נגיפיות חדשות יעילות יותר

43. HBV Vaccine: Indications Routine vaccination of infants Regardless of mother’s HBsAg status With HBIG for HBsAg+ mothers Catch-up vaccination of children and adolescents Vaccination of adults End-stage renal disease HIV infection Chronic liver disease At risk of occupational exposure Household contacts or sex partner of persons with HBV Illegal injection drug use Sexually active persons with multiple partners Current or recent injection-drug users Vaccination of adults (cont) Men who have sex with men Travelers to countries with high or intermediate HBV prevalence Staff and clients of : STD treatment HIV testing and treatment Drug-abuse treatment and prevention Health-care settings targeting services to injection-drug users or men who have sex with men Correctional facilities End-stage renal disease programs Institutions for persons with developmental disabilities Seeking evaluation or treatment for a STD Any adult seeking protection from HBV infection CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. October 19, 2007 / 56(41);Q1-Q4

44. HBV VaccineIndications Routine vaccination of infants, regardless of mother’s HBsAg status HBV vaccine and hepatitis B immune globulin (HBIG) to infants of HBsAg+ mothers Catch-up vaccination of children and adolescents Vaccination of adults with risk factors for infection High-risk sexual activity Illegal injection drug use Occupational exposure Hemodialysis patients Household contact with infected persons 44 CDC. MMWR. 1991;40(RR-13):1.

45. Hepatitis B Vaccine Vaccine licensed in 1982 recombinant vaccineהנדסה גנטית 3-dose series, high efficacy, no boosters, safe Since licensing, adolescents and adults at high risk recommended to receive vaccine Comprehensive strategy to eliminate HBV transmission implemented in 1991 1991: universal infant vaccination recommended 1998: vaccination of all persons age 0-18 yrs not previously vaccinated

46. מהות החיסון הפסיבי • משמעותו מתן עירוי של נוגדנים ייחודיים, כנגד חלבון המעטפת של נגיף דלקת הכבד B. • נוגדנים אלו מגנים על תאי הכבד מפני חדירת נגיפים המשתחררים מרקמות אחרות בגוף. • את הטיפול יש לתת לתקופה של מספר שנים מאחר שהסיכון להדבקה חוזרתקיים גם זמן רב לאחר ההשתלה. • אצל חלק מהחולים יש צורך להוסיף טיפול בתכשיר אנטי נגיפי.

47. אחוז הזיהום החוזר בשתל על פי סוג הטיפול המונע ללא כל טיפול מונע 70%-80% זפיקס בלבד 40% אימונוגלובולינים בלבד 30% אימונוגלובולינים + זפיקס 10%