Diabetes Mellitus Tipo 2: Estado da arte no diagnóstico e tratamento

1. Diabetes Mellitus Tipo 2: Estado da arte no diagnóstico e tratamento Dra. Nilza Nei Torres

2. Conflitos de Interesses De acordo com as determinações da ANVISA (RDC 96/08) declaro que não possuo conflito de interesses. Dra. Nilza Nei Torres

3. DIABETES MELLITUS TIPO 2 ■Contribui por pelo menos 90% de todos os casos de DM ■Se caracteriza por Resistência e Deficiência relativa de Insulina, presentes na época em que o diabetes torna-se clinicamente manifesto. ■O DM2 pode permanecer indetectável por muitos anos e o diagnóstico acontecer já associado a complicações, ou incidentalmente por glicemia anormal ou glicosúria em exames de rotina. ■Está frequentemente, mas nem sempre, associado a Obesidade que por si só, pode causar Resistência à Insulina e levar a elevação da glicemia.

4. DIABETES x OBESIDADE ● No mundo 1,1 bilhão de pessoasestãoacima do peso ● A Obesidadeaumenta a resistência à insulina e acelera o desenvolvimento de DM2 ● Dois-terços dos adultosdiagnosticados com DM2 tem um IMC ≥27 kg/m2 ● Empaísesocidentais, cerca de 90% dos casos de DM2 podem ser atribuídosaoganho de peso

5. “A melhor maneira de evitar o Diabetes é tratar a Obesidade” “A melhor maneira de evitar as Complicações do Diabetes é tratar a Obesidade”

6. HISTÓRIA NATURAL DO DIABETES TIPO 2

7. Abordagem do DM2 centrada no paciente ■Na estratégia do tratamento deve-se levar em consideração, necessidades, preferências e tolerância de cada paciente ■ Atualmente existem várias classes de agentes anti-diabéticos aprovados no Brasil para o tratamento do DM2 ■ Os fatores de risco Cadiovasculares devem ser o principal foco da terapia

8. METAS GLICÊMICAS

9. Objetivos do Tratamento ● Eliminar sinais e sintomas da doença ● Evitar complicações agudas ● Melhorar a qualidade de vida ● Prevenir ou retardar complicações microvasculares e neuropáticas ● Reduzir eventos cardiovasculares ● Reduzir mortalidade

10. TRATAMENTO DO DM T2 • Não Farmacólogico (mudanças do estilo de vida): • Alimentação • Atividade Física • b) Farmacológico: • Antidiabéticos orais e injetáveis • Insulina

11. A Fisiopatologia do Diabetes tipo 2 EnvolveTrêsDefeitosPrincipais Ilhota Célula alfa produz glucagon em excesso Célula beta produz menos insulina Insulina diminuida Insulina diminuida Resistência à insulina (diminuição da captação de glicose) Excesso de liberação de glicose Deficiência de insulina Pâncreas Glucagon em excesso Hiperglicemia Músculo e gordura Fígado

12. A FISIOPATOLOGIA DO DM 2 ENVOLVE 8 DEFEITOS PRINCIPAIS (Octeto DeFronzo) HIPERGLICEMIA

13. Classes de drogas para o Tratamento do DM 2 no Brasil ●Secretagogos de Insulina: Sulfoniluréias Glinidas ●Inibidores da DPP-4: Sitagliptina, Vildagliptina Saxagliptina, Linagliptina ●Sensibilizadores de Insulina: Metformina Pioglitazona ●Inibidores da alfa-glicosidase: Acarbose ●Análogos do GLP-1: Exenatide Liraglutide ●Insulinas

14. + e + ..... dapagliflozin

15. Mecanismo de Ação das Drogas - Octeto DeFronzo

16. [ATP] [ADP] SULFONILURÉIAS Secretagogos de Insulina - Mecanismo de ação Ca++ célula b CCVD (+) Despolarização Nateglinida (–) t1/2 ~ 2 seg Glibenclamida (–) Repaglinida (–) t1/2 ~ 3 min Kir 6.2 SUR 1 Ca++ livre K+ canal de K+ATP Metabolismo Nateglinida secreção de insulina Glicose

17. SULFONILURÉIAS Glibenclamida: 5 a 20 mg/dia (2 xdia) 2ª geração Gliclazida MR 60: 60-120mg/dia (dose única) 3ª geração Glimepirida: 1 a 8 mg/dia (dose única)

18. SULFONILURÉIAS: vantagens • ●Custo baixo: todas • ● Disponibilidade no serviço público: GBC e GMP ●Dose única diária: GMP e Gliclazida • ●Boa potência hipoglicemiante. • ●Potencializa os efeitos hipoglicemiante de outras drogas(Ex: inibidores DPP-4) • ●Combinação eficiente c/ metformina e pioglitazona: efeitos complementares • ●Bem conhecidas , muitos anos de uso.

19. SULFONILURÉIAS: desvantagens ■Início de ação lento e efeito prolongado ■ Aumento de peso ■ Maior risco de Hipoglicemia ■ Efeito no precondicionamento miocárdico ■ Maior risco de mortalidade comparada com a Metformina٭ AS SULFONILURÉIAS NÃO SÃO IGUAIS!! Particularmente a Glibenclamida ٭ENDO 2012: The Endocrine Society 94th Annual Meeting.

20. SU: GLIBENCLAMIDA ●Provoca mais hipoglicemias que as outras SU ● Promove maior ganho de peso que outras SU ● Induz a perda do précondicionamento isquêmico, “glimepirida e gliclazida não” ● É especialmente problemática no paciente internado” A glibenclamida deveria ser abandonada? Riddle MC. JCEM February 1, 2003 vol. 88 no. 2 528-530.

21. GLINIDAS NORMAL PrimeiraFase SegundaFase REPAGLINIDA DM 2 Hiperinsulinemia TARDIA Secretagogo de Insulina (não é uma SU) ■ Derivado do ácido benzóico ■ Liga-se ao mesmo receptor da SU, com cinética diferente ■ Promove rápida secreção de Insulina ■ Início de ação: 10 minutos ■ Duração: 3 a 5 horas

22. DIABETES MELLITUS Defeitos na secreção de hormônios pancreáticos no diabetes tipo 2 Ruptura na dinâmica de secreção de insulina (Perda da fase inicial de secreção de insulina em resposta às refeições) INFUSÃO DE GLICOSE alterada Insulina normal Tempo Prof. Nilza Nei U.F.Pa.

23. Inibidores da α-Glicosidase : ACARBOSE ■Inibição competitiva e temporária das enzimas α-glicosidases na parede intestinal ■Não desdobramento dos amidos e dissacarídeos em monossacarídeos ■Retarda a absorção dos CH no ID ■Reduzem a hiperglicemia pós-prandial (40 a 50mg) ■Pequeno efeito na hiperglicemia de jejum Apresentação: Comprimidos de 50 e 100mg Administração: imediatamente antes das refeições

24. Metformina: Mecanismo de Ação ● Supressão da produção hepática basal de Glicose (gliconeogênese e glicogenólise) ● Modo de ação a nível molecular ainda não identificado • ● Maior sensibilidade a Insulina nos tecidos • periféricos que seria 2a à redução de TG e AGF É A DROGA DE 1ª ESCOLHA

25. EfeitodaMetforminana A1c Garber AJ et al. Am J Med. 1997; 103: 491-97

26. Contra-indicações da Metformina ● Creatinina> 1,5 mg/dl (homens) ou 1,4mg/dl (mulheres) ● Insuficiênciacardíacaestável (NYHA I & II), semnecessidade de tratamentomedicamentoso ● Insuficiênciahepática (transaminases > 3x v.n.) ● A idadeisoladamentenão é uma contra-indicação ● Pode causar diminuição da Vitamina B Diabetologia 2005; 48: 2454-2459.

27. TZD: PIOGLITAZONA ● Melhor sensibilizador periférico à insulina que Metformina. • ● Reduz de TGL. • ● Efeito protetor sobre células Beta (?) • ● Sem risco de hipoglicemia. • ● Possibilidade de usar em IRC • ● Dose única diária (*) Jarvinen H. Thiazolidinediones.N Engl J Med 2004;351:1106-18.

28. PIOGLITAZONA: Efeitos negativos ●Aumenta risco de fraturas (principalmente em mulheres). ● Relação com CA de bexiga. ● Aumento de peso. ● Retenção de líquidos (edemas). ● Descompensa ICC.

29. PIOGLITAZONA x Ca de bexiga Recomendações: • ● Investigar pacientes com sintomas urinários e/ou • histórico de risco. • ● Não usar ou interromper uso em caso de: hematú • ria, disúria, polaciúria, dor em baixo ventre • (SBD : out/2011). • ● EAS 6/6 meses. USG pélvica anual • (SBD: out/2011)

30. HORMÔNIOS INCRETINAS São produzidos pelo trato GI em resposta a ingestão de nutrientes Estimulam a secreção de Insulina, glicose dependente HormoniosIncretina: ●Glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) ●GastricInhibitoryPolypeptide (GIP)

31. EFEITO INCRETINA

32. Ingestão de alimento • Insulina das celulas beta (GLP-1 e GIP) Dependente de glicose • captaçãoperiférica de glicose Trato GI Liberação de hormônios incretina Celulas ß Células α GLP-1 e GIP ativos Insulina↑ glucagon↓ produçãohepática de glicose • Glucagon das celulasalfa (GLP-1)Dependente de glicose As IncretinasRegulam a HomeostasedaGlicoseporEfeitosnaFunção das Células das Ilhotas Controle da glicemia

33. Principais Incretinas

34. GLP - 1 secretado após Reduz a sobrecarga sobre a célula beta a ingestão de alimento Melhora a Função da célula beta Efeitos do GLP-1 Promovesaciedade e reduz o apetite Célula Alfa: Reduz a Secreção de glucagon pós-prandial Fígado: ↓ glucagon reduz a saídaglicêmicahepática Células Beta:Melhoram a secreção de insulinadependente de glicemia Estômago:Ajuda a regular o esvaziamentogástrico AdaptedfromFlint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; AdaptedfromLarsson H, et al. ActaPhysiolScand. 1997;160:413-422.; AdaptedfromNauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; AdaptedfromDrucker DJ. Diabetes.1998;47:159-169.

35. Glucagon-LikePeptide-1 (GLP-1) ●Secretado pelas células L do intestino ● Em humanos e animais Aumenta a liberação de Insulina dependente de Glicose Diminui a liberação de Glucagon Retarda o esvaziamento gástrico Reduz a ingesta de alimentos ● Em animais e “in vitro” Aumenta a transcrição do gene da Insulina Aumenta a massa e a diferenciação das células β

36. Antidiabéticos que aumentam a ação do GLP1 • Inibidores DPP-4 • ● Estabilização do GLP-1 endógeno • ● Cobertura glicemia pós-prandial • ● Queda de 0,6 à 1,8% HbA1c • ● Potencial benefício preservação células beta • Analogos do GLP-1:Exenatida e Liraglutida • ● Queda de 1 à 1,5% HbA1c • ● Perda de peso • ● Potencial benefício preservação células beta

37. Dipeptidil peptidase- 4 (DPP-4) Membrana Celular • A DPP-4 é uma protease serinadafamília das enzimasoligopeptidasequeexisteemduasformas • Ligada à membrana (amplamenteexpressa) • Solúvel

38. INIBIDORES DA DPP-4 ●SITAGLIPTINA 25, 50 , 100mg/comp Januvia ● VILDAGLIPTINA 50mg/comp Galvus ● SAXAGLIPTINA 5mg/comp Onglyza ● LINAGLIPTINA 5mg/comp Trayenta

39. Agonistas de GLP-1 na Prática Clínica • Vantagens: • ● Eficácia no controle do diabetes • ● Redução de peso • ● Baixo risco de hipoglicemia • ● Efeitos benéficos em fatores de risco c-v • Efeitos adversos: • ● Gastrointestinais( náuseas, vômitos) • ● Pancreatite(?) • ● Carcinoma medular de tireóide Desvantagens: • ● Injetáveis • ● Preço alto • ● Segurança a longo prazo não estabelecida

40. Análogo do GLP-1: EXENATIDE LIRAGLUTIDE ● Aumentam a secreção de Insulina glicose-dependente ● Suprimem o nível de Glucagon pós-prandial ● Lentificam o esvaziamento gástrico

41. EXENATIDE 5 μginjeção SC 20 minutos antes do café damanhã e antes do jantar. Pode-se aumentar 10μg após 1 mes se necessário.

43. LIRAGLUTIDE

44. LIRAGLUTIDE 1.8 mg injeção SC 1 x aodia

45. LIRALUTIDE x ANTIDIABÉTICOS x HbA1c

48. RECOMENDAÇÕES da ADA/EASD 2012 • ●O alvoGlicêmicodeve ser individualizado • ● Dieta, exercício e educação permanecem fundamentais em qualquer programa de tratamento do DM2 • ● A menosquehajacontraindicaçõesprevalentes, a Metformin é a droga de 1ª linha a ser usada. • ● Após a Metformin, os dados sãolimitadosparaguiar-nos. • ● Muitospacientesnecessitarão de insulinoterapiaisoladaouem • combinação com outrosagentes para o controle glicêmico. • ● Toda decisão do tratamento, quandopossível, deve ser feitaemconjunto com o paciente, levandoemconsideraçãosuaspreferencias, necessidades, custos • ● Redução do risco CV deve ser o principal foco da terapia.

49. METAS LABORATORIAIS

50. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2012 SILVIO E. INZUCCHI, MD RICHARD M. BERGENSTAL, MD JOHN B. BUSE, MD, PHD MICHAELA DIAMANT, MD, PHD4ELE FERRANNINI, MD MICHAEL NAUCK, MD ANNE L. PETERS, MDAPOSTOLOS TSAPAS, MD, PHD RICHARD WENDER, MD DAVID R. MATTHEWS, MD, DPHIL Controle da glicemia no DM2 tem se tornado cada vez mais complexo, e de certo modo controverso, devido ao maior número de agentes farmacológicos disponíveis , e as preocupações crescentes sobre os seus potenciais efeitos adversos e novas incertezas sobre os benefícios do controle intensivo da glicemia sobre as complicações macrovasculares