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第二章 中枢神经系统药物

第二章 中枢神经系统药物. Central Nervous System Drugs. 中枢神经系统. 第一节 镇静催眠药. Sedative-hypnotics. 催眠药和镇静药. 催眠药 : 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药 : 使服用者处于安静或思睡状态的药物. 镇静催眠药分类（按结构分类）. 巴比妥类（丙二酰脲类） 苯二氮卓类 酰胺及其它类. 本节主要授课内容. 1. 异戊巴比妥 2. 地西泮. 一、巴比妥类. 异戊巴比妥 Amobarbital. 巴比妥类药物. 化学名.

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第二章 中枢神经系统药物

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Presentation Transcript

  1. 第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs

  2. 中枢神经系统

  3. 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics

  4. 催眠药和镇静药 • 催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物 • 镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物

  5. 镇静催眠药分类（按结构分类） • 巴比妥类（丙二酰脲类） • 苯二氮卓类 • 酰胺及其它类

  6. 本节主要授课内容 • 1. 异戊巴比妥 • 2. 地西泮

  7. 一、巴比妥类

  8. 异戊巴比妥Amobarbital • 巴比妥类药物

  9. 化学名 • 5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮 • （5-Ethyl-5-(3- methylbutyl)-2,4,6 -(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione）

  10. 发现 • 巴比妥 1903年 • 苯巴比妥 1912年用于临床 • 2500种巴比妥类化合物被合成和研究

  11. 理化性质 • 1，酸性 • 2，水解性 • 3，鉴别反应

  12. 理化性质－弱酸性 • 白色结晶性粉末，无臭、味苦。脂水分配系数lgP（正丁醇-水）1.760 • 能产生互变异构，呈弱酸性，pKa为7.8

  13. 理化性质－水解性 • 钠盐水溶液很不稳定，易水解，分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性

  14. 水解速度与温度 • 水解速度与温度有关 • 10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22% • 如于1℃贮存，二个月基本无变化

  15. 理化性质－鉴别试验（铜盐） • 具丙二酰脲类药物特征反应（与铜.汞.银反应） • 与铜盐作用产生紫色络合物（类似双缩脲的反应），含硫巴比妥药物则成绿色

  16. 理化性质－鉴别试验（银盐） • 在碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色二银盐沉淀。这是巴比妥类药物的一种鉴别方法

  17. 体内代谢 • 在肝代谢，主要是5位取代基上氧化和环的水解，产物形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外 • 中等时效的药物

  18. 临床应用 • 网状兴奋系统的突触传递过程 • 抑制上行激活系统功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降 • 镇静、催眠和抗惊厥

  19. 巴比妥类药物一般构效关系

  20. 巴比妥药物的构效关系 • 巴比妥酸

  21. 巴比妥药物的构效关系 • 非特异性结构药物 • 5位不同基团取代成不同巴比妥类药物 • 作用强弱和快慢 • 作用时间长短

  22. 解离度与药效的关系 • 在生理pH7.4的条件下体内解离度 • 影响进入脑内药物的量 • 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢

  23. pKa与解离度

  24. 巴比妥酸易解离的解释

  25. 脂水分配系数与转运 • 药物具有一定的脂水分配系数

  26. 脂水分配系数 • 脂溶性和水溶性的相对大小 • 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P = C0/Cw

  27. 5位双取代基的总碳数 • 以4-8为最好 • 使脂水分配系数保持一定比值 • 具有良好的镇静催眠作用

  28. 起效快的结构特点 • 碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用 • 在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。

  29. Thiopental Sodium • 将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 • Thiopental Sodium，起效快

  30. 代谢与药物持续作用时间

  31. 不易氧化可长效 • 5位取代基的氧化 • 巴比妥类药物代谢的主要途径 • 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长

  32. 短效巴比妥的结构特点 • 5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 • 主要以代谢产物形式排出体外

  33. 二、苯二氮卓类 • 代表药物：地西泮 Diazepam • 安定，苯甲二氮卓

  34. Diazepam化学名 • 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-酮

  35. 发现-氯氮卓(利眠宁) • Chlordiazepoxide（Librium），第一个 • 临床治疗神经官能症 • 如紧张、焦虑和失眠的药物

  36. 发现-Chlordiazepoxide的结构简化 • 分子中氧和脒结构均非活性必要 • 结构简化后发现本品

  37. 理化性质-水解性 • 具酰胺及烯胺结构

  38. 体外可逆性水解 • 在体温和酸性条件下，4、5位间开环 • 在中性时，重新环合

  39. 体内的水解与开环 • 在胃酸作用下，4，5位间开环 • 进入碱性的肠道，又闭环成原药 • 4，5位间开环，不影响药物的生物利用度

  40. 针对1，2位水解的研究 • 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 • （-NO2或三唑环等） • 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关

  41. 理化性质－鉴别反应 • 在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4) • 放置，颜色渐深

  42. 体内代谢

  43. 作用靶点 • 中枢的苯二氮卓受体 • 分布与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）受体的分布基本一致

  44. 作用靶点 • 增强GABA神经传递功能和突触抑制效应 • 还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用

  45. 临床应用 • 有安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用 • 临床上主要用于治疗神经官能症

  46. 合成路线

  47. 同类药物－奥沙西泮 • Oxazepam 去甲羟安定

  48. 奥沙西泮 劳拉西泮 替马西泮 代谢物研究发现的镇静催眠药

  49. 同类药物－硝西泮 • Nitrazepam • 安定结构改造产物 • 催眠作用介于司可巴比妥与导眠能之间

  50. 同类药物－含氮杂环 • Alprazolam，Triazolam 三唑仑 阿普唑仑

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