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Section Ⅵ. Pharmacological Basis of Therapeutics

Section Ⅵ. Pharmacological Basis of Therapeutics. 药物治疗学基础. Chapter 3. Factors influencing drug effect & Principle of rational administration. Part 1. Drug factors. Part 2. Patient factors. Part 3. Principle of rational administration. Part 1. Drug factors. 1. Dosage form( 剂型)

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Section Ⅵ. Pharmacological Basis of Therapeutics

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Presentation Transcript

  1. Section Ⅵ. Pharmacological Basis of Therapeutics 药物治疗学基础

  2. Chapter 3. Factors influencing drug effect & Principle of rational administration

  3. Part 1. Drug factors Part 2. Patient factors Part 3. Principle of rational administration

  4. Part 1. Drug factors 1. Dosage form(剂型) (1)Injection: iv. im. sc. (2)Oral medicine Powder; Tablet; Capsule, Oral liquid. Bioequivalence(生物等效性)

  5. (1)Oralcontrolledrelease form(口服控释剂型) (2)Oral slow release form(口服缓释剂型); (3)Transdermal drug delivery system(经皮给药系统); (4)Storage form(储库制剂); (5)Microcapsule and microsphere(微型胶囊和微球; (6)Nanocapsule ans nanosphere(毫微囊和毫微球); (7)Liposomes(脂质体); (8)Magnetic guide system(磁性导向系统)等. New dosage form(新剂型) :

  6. (1)口服控释剂型: 药物按均匀恒定速度释出, 使血药浓度恒定维持在有效范围内.  渗透泵片(Osmotic pump tablet): 如拜心通渗透泵片释药均匀恒定, 不受胃肠蠕动、pH、胃排空时间的影响.

  7. 图1. 渗透泵制剂(单室)

  8. 图2. 渗透泵制剂(双室)

  9. 药物与辅料等用常规方法制粒压成小片(mini-tablet, 直径3 mm), 再用缓释微孔膜包衣, 装入硬胶囊; 如茶碱微孔膜控释片, 氯化钾控释片, 碳酸锂控释片. l膜扩散控释片: l控制蚀解释放剂型(骨架片): 药物与体内可蚀解(磨蚀-分散-溶出)的高分子(固体脂肪或蜡)混合制成; 例如乙胺嗪控释片.

  10. 含醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅橡胶等, 可持续释放8h以上, 释药速度不恒定, 如长效土霉素颗粒. (3)经皮给药系统: 可分为储库型和骨架型二大类. ①储库型: 药物、经皮吸收促进剂被控释膜或其它控释材料包裹成储库, 由控释膜或控释材料控制释药速度. (2)口服缓释剂型:

  11. 图3. 储库型——具限速膜型 (按零级速度释放)

  12. 图4. 储库型——无限速膜型 (按Higuchi型或近似零级速度释放)

  13. ②骨架型: 药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中, 由骨架组成控制释药速度. 图5. 骨架型

  14. 经皮给药系统选用药物的最适条件 物 理 化 学 性 质 药 理 性 质 分子量 ＜ 1000 剂量小 熔点 ＜ 100℃ 生物半衰期短 溶解度: 在液体石腊 分布容积小 与水中都＞1mg/ml pH: 饱和水溶液在 对皮肤无刺激性, 5～9之间 不发生过敏反应 经皮给药的剂量不是系统内的含量, 应是药物的释药速率或是单位面积的释药速率和释药面积.

  15. 硝酸甘油经皮给药系统(Nitro-Dur) 的给药速率与药物含量 释药速率 释药面积 给药量 药物含量 (mg/h) (cm2)(mg/d)(mg) 0.1 5 2.5 20 0.2 10 5 40 0.3 15 7.5 60 0.4 20 10 80 0.6 30 15 120 上市的经皮给药: 硝酸甘油透皮膜, 甲地孕酮膜, 东莨菪碱, 可乐定, 硝酸异山梨醇, 雌二醇, 尼古丁, 睾酮.

  16. (4)贮库制剂 药物与某种物质结合后, 溶解度下降, 因而使药物不容易吸收,延长吸收时间, 在给药局部形成一个贮库. 例如: 普鲁卡因青霉素, 鱼精蛋白锌胰岛素, 甲地孕酮硅橡胶管植入剂(手术植入或经注射针头导入皮下).

  17. (5)微型胶囊和微球 微型胶囊:药物被高分子物质或共聚物包裹成囊状颗粒, 大小为5～400 m, 如甲地孕酮微囊. 微球:药物分散或被吸附在高分子聚合物的基质中形成微粒, 每个微粒的大小为0.01～300 m, 例如丝裂霉素C微球.

  18. (6)毫微囊和毫微球 与微型胶囊和微球相似, 只是体积更小, 以纳米(nm)计, 毫微囊直径10～100 nm, 毫微球直径＜250 nm; 例如: 阿霉素毫微球iv 治疗肝癌(临床试用), 胰岛素毫微囊po治疗糖尿病(大鼠实验). 微囊、微球、毫微囊、毫微球具有类似脂质体的特点.

  19. 将药物包封于脂质双分子层(双层磷脂膜)形成的囊泡中, 磷脂亲水基部分形成的水膜中容纳水溶性药物, 磷脂亲油基部分结合脂溶性药物, 脂质体外形呈球形、椭园形或长管形, 直径几十纳米(nm)～零点几纳米. (7)脂质体 按脂质体结构分类 ①单室脂质体: 药物溶液被一层脂质双分子层包封, 粒径＜ 200 nm～1 m; ②多室脂质体: 药物溶液被几层脂质双分子层隔开形成不均匀的聚集体, 粒径 ≤ 5 m; ③多相脂质体:以单室或多室脂质体为主, 及少量的O/W或W/O/W型乳剂共混悬在水相的多相分散系统, 它避免①、②中对脂溶性药物包封不全而呈较大油珠, 符合静脉给药.

  20. ①靶向性:脂质体进入体内主要被网状内皮系统吞噬, 在肝、脾、肺、骨髓组织中蓄积,可使药物治疗指数, 治疗剂量, 毒性 ; 适用于治疗肝寄生虫病(利什曼病, 疟疾)、肿瘤;用药局部pH、病变部位的温度能明显改变脂质体膜的通透性, 引起药物选择性释放, 如甲氨蝶呤脂质体. ②长效作用:由于脂质体及包封的药物在血液循环中保留时间 ; 脂质体作为药物贮库缓慢、恒速释放药物; 脂质体增加药物的体内外稳定性. ③降低药物毒性:脂质体主要由网状内皮系统摄取, 心、肾的累积量; 例如阿霉素脂质体, 两性霉素B脂质体. l脂质体特点

  21. (8)磁性导向给药系统 包括磁性微球, 磁性微囊, 磁性毫微粒, 磁性脂质体, 磁性乳剂等. 药物与磁性材料共包于或分散于载体中, 组成上述制剂; iv后体外磁场效应引导药物主动靶向某组织(离体表近的癌), 发挥化疗和栓塞双重作用. 例如阿霉素磁性微球.

  22. 2. Methods of administration (1)Dosage(from small dosage ) (2)Administration routes, 不同给药途径产生疗效的时间: iv > inhalation > im> sc > po > pr > transdermal (3)Time of administration, (4)Interval of administration, t½ (5)Course of treatment.

  23. 3. Drug in combination and Drug-Drug interaction (1)Aim of drug in combination: more effectively treat disease. (2)Drug-Druginteraction ①Pharmaceutical interaction Physicochemical reaction —— incompatibility(配伍禁忌) ②Pharmacokinetics interaction ③Pharmacodynamics interaction

  24. Synergism(协同作用): enhanced drug effect. (3)Outcome of drug-drug interaction Addition(相加作用):1+1＞1 Potentiation(增强作用):1+1＞2 Antagonism(拮抗作用): diminished drug effect. Subtraction(相减作用): 1+1＜1 Counteraction(抵消作用): 1+1=0

  25. (4)Mechanism of Drug-Drug interac-tion ①Pharmacodynamics: agonist and antagonist ②Pharmacokinetics: absorption, PPB, enzyme induction and inhibition, excretion.

  26. Part 2. Patient factors 1. Age: (1)Children 年龄不同  体重不同, 药物敏感性和药动学有差异  影响药效; 儿童不是小成人, 儿童用药不能以成人用药规律外推, 也不是成人剂量的简单缩减. 由于各器官和组织处于生长发育阶段, 年龄越小, 器官和组织的发育越不完全, 药物使用不当会造成器官和组织发育障碍, 因而对某些药物的不良反应发生率显著增加, 以至引起严重不良反应.

  27. 例如新生儿, 特别是早产儿, 由于肝脏中几种与药物代谢和消除有关的酶尚未成熟, 使用氯霉素易发生“灰婴综合征”. 氨基苷类抗生素主要经肾脏排泄, 由于儿童肾脏的排泄速率较慢, 使药物在血中存留时间延长, 如按等效剂量给儿童用药, 儿童的血药浓度会明显高于成人, 易产生耳毒性. 此外, 由于儿童的血脑屏障和脑组织发育不完善,从而药物容易进入血脑屏障而影响中枢神经,主要表现为儿童对中枢抑制药和兴奋药非常敏感,例如使用吗啡、哌替啶极易出现呼吸抑制,而对尼可刹米、氨茶碱、麻黄碱等药物又易引起中枢过度兴奋而致惊厥.

  28. (2)The aged: 老人因器官生理和生化机能已发生了改变, 甚至存在着某些老年性疾病的病理状态, 因此其药效学、药动学可能发生改变. 所以老年人的药物不良反应的发生率较青壮年显著升高. 近年发生在美国、中国、英国、日本等国的苯丙醇胺(Phenylpropanolamine, PPA)事件也说明老年人或有心脑血管病、肾病者不宜使用含有这类药物的复方制剂, 否则容易诱发中风、心肌梗死、肾衰竭等.

  29. 2. Sex: Male, Female 对大多数药物的反应, 男女无重要差异, 但是对某些药物的反应, 男女间也有明显不同. 近年有报告显示, 女性的药物不良反应发生率要高于男性. 有人认为这是女性的皮肤和肠道对有害刺激的反应比男性敏感. 但是, 有研究资料表明, 女性对地高辛、肝素和卡托普利 等药物的全身不良反应也表现出比男性更明显. 又如保泰松、氯霉素引起的粒细胞减少, 女性是男性的3倍; 氯霉素引起的再生障碍性贫血, 女性是男性的2倍.

  30. 女性用药时应考虑：“四期”： 月经期避免用抗凝血药、峻泻药; 妊娠期禁用峻泻药、需注意药物可能通过胎盘或乳腺引起胎儿中毒、致畸; 分娩期需注意药物对产妇、胎儿或新生儿的双重影响； 哺乳妇女需注意药物可能通过乳汁引起婴儿中毒;

  31. 3. Genetic factors（遗传因素） Individual variation(个体差异): ●quantitative difference hyperreactivity; hyporeactivity ●qualitative difference anaphylaxis(allergy); idiosyncrasy(genetic factors): G-6-PD deficiency. Pharmacogenetics(遗传药理学): • polymorphism of oxidation(氧化多态性) • polymorphism of acetylation(乙酰化多态性)

  32. 4. Pathological factors（疾病因素） 病人对药物的反应与正常人不同; 神经功能处于抑制或兴奋状态可分别耐受大量的中枢兴奋药或中枢抑制药; 疾病的严重度影响药效; 肝功能严重不良可使经肝脏活化的药物作用降低; 疾病也可影响药动学, 例如心衰病人口服药物时药物吸收差;肝、肾功能不良可使药物的t1/2升高; 药物可诱发潜在性疾病;

  33. 5. Psychic factors（精神因素） 精神乐观可使病人抗病能力增强, 有利于疾病治疗, 药效增加; 医务人员的语言态度可影响病人精神状态和对药物的信心. Placebo effect(安慰剂效应).

  34. 6. Administration for long time (Drug-induced abnormal responses) (1)Tolerance(耐受性——机体) Tachyphylaxis, Bradyphylaxis Resistance(耐药性——病原生物, 肿瘤) (2)Dependence(依赖性) Habituation(习惯性), Addiction(成瘾), abstinence syndrome(戒断症状), (3)Withdrawal syndrome(撤药症状) Rebound phenomenon(反跳现象)

  35. Part 3. Principle of rational administration 1. 明确诊断; 2. 严格掌握药物适应症和禁忌症 3.根据药物的特性选择剂型和给药途径 4.确定剂量和疗程 5.科学的药物配伍

  36. Let’s have a rest !

  37. Chapter 4. Antineoplastics (抗恶性肿瘤药)

  38. Chapter 4. Antineoplastics Part1.Thepharmacologicalbasis ofantineoplastics Part 2.Antineoplastics Part 3.The combined treatment principles & toxic reaction of antineoplastics

  39. Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics: 1. Classification of antineoplastics (1)According to chemical structure and source: ①Alkylating agents(烷化剂: 氮芥类等) ②Antimetabolite(抗代谢物: MTX, 5-FU等) ③Antineoplastic antibiotic(抗肿瘤抗生素) ④Antineoplastic plant drugs(抗肿瘤植物药) ⑤Hormones(激素及其拮抗剂) ⑥Others(其他: 铂类配合物和门冬酰胺酶)

  40. ①Drugs inhibiting biosynthesis of nucleic acid (MTX, 5-FU, 6-MP, HN2, et al.); ②Drugs directly destroying DNA structure and function(CTX, DDP, MMC, BLM, et al.); ③Drugs interfering transcript process and inhibiting RNA synthesis (DACT, ADM, et al.); ④Drugs interfering protein synthesis and function (VLB, VCR, paclitaxel紫杉醇, et al.); ⑤Drugs interfering Hormone balance (prednison, androgen, estrogen, et al.). (2)According to biochemical mechanism:

  41. The mechanisms and sites

  42. (3)Classification of antineoplastics according to cell generation cycle: ①Cell cycle-nonspecific agents(CCNSA): 可以抑制或杀灭增殖细胞群中各期细胞. Alkylating agents (烷化剂), Antitumor antibiotics(抗肿瘤抗生素), Preparation of platinum(铂制剂), etc. ②Cell cycle-specific agents(CCSA): 这类药仅对细胞增殖周期中某一期有较强作用. Ara-C(阿糖胞苷)andHU(羟基脲): 抑制核酸合成,对S期作用显著; VLB(长春碱):选择性作用于M期.

  43. (1)Cell generation cycle: Cell generation cyclecan be divided into: G0 phase,G1 phase, S(synthesis) phase, G2 phase& M(mitosis) phase. G0 phase cellis non-proliferating cell population, G1 phase to M phase cellare pro-liferating cell population. Affection of antineoplastics to cell generation cycle

  44. (2)Growth fraction(GF, 生长比率): proliferating cell population GF = Total cell population GF值越大, 对抗肿瘤药物越敏感; GF值越小, 对抗肿瘤药物越不敏感.

  45. 抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线

  46. 影响细胞周期药物的特点 细胞周期非特异性药物 细胞周期特异性药物 各时相 某时相 增殖周期 作用 较强 较弱 迅速 时间 缓慢 直线 剂量反应曲线 渐进线

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