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Individualisierte Medizin am Inselspital Genetik und Perioperative Medizin

Individualisierte Medizin am Inselspital Genetik und Perioperative Medizin. If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art. Sir William Osler, 1892. Cholinesteraseaktivität und Succinylcholin.

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Individualisierte Medizin am Inselspital Genetik und Perioperative Medizin

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Presentation Transcript

  1. Individualisierte Medizin am InselspitalGenetik und Perioperative Medizin

  2. If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art. Sir William Osler, 1892

  3. Cholinesteraseaktivität und Succinylcholin • Erbliche Defizienz für Cholinesterase • 44 Mutationen des Butyrylcholinesterase Gens beschrieben • A 209 G (Asp 70 Gly) „Dibucain-Punktmutation“ im Exon 2 •  reduziert die Bindungsaffinität • Langanhaltende Muskelblockade nach einmaliger Injektion von Succinylcholin • Häufigkeit 1 : 3500 SuC durch Plasmacholinesterase hydrolisiert

  4. Maligne Hyperthermie (MH) Lebensbedrohliche hypermetabole Stoffwechselstörung Azidose Hyperkapnie Hypoxämie Rigor Rhabdomyolyse Elektrolytentgleisung Herz-Kreislauf-Störungen Fieber

  5. Maligne Hyperthermie (MH) Auslöser: volatile Anästhetika Succinylcholin Defekt der myoplasmatischen Ca-Homöostase autosomal dominanter Erbgang Punktmutationen im Ryanodinrezeptor z.B. ein Basenaustausch C 1840 T im RYR1 Gen Inzidenz 1 : 15.000 bis 1: 60.000

  6. Komplexe Erkrankungen Die meisten komplexen Erkrankungen haben einen komplexen genetischen Hintergrund. Multiple genetische Faktoren tragen gemeinsam mit Umwelteinflüssen zu Inzidenz und Verlauf bei.

  7. Zwillingsstudien zweieiig eineiig DNA Identität 50% 100% Konkordanzrate ist gleich: → Krankheit eher umweltbedingt Konkordanzrate eineiig > zweieiig: → Krankheit eher genetisch bedingt

  8. Relatives Risiko für die Sterblichkeit Adoptierter Leibliche Eltern Adoptierte Adoptiveltern Tod durch Infektion RR = 6 RR = 1,2 Tod durch Infektion Sörensen et al. NEJM, 1988

  9. Zwillingsstudien bei komplexen Erkrankungen Konkordanzrateeineiig zweieiig Diabetes mellitus Type 2 0,80 0,35 MI (Frauen) 0,44 0,14 MI (Männer) 0,39 0,26 Prostata-Carcinom 0,27 0,07 Epilepsie (idiopathisch) 0,69 0,14 Multiple Sklerose 0,28 0,03 Gaumenspalte 0,38 0,08 Schizophrenie 0,50 0,12 Bipolare Störung 0,60 0,10 Tuberculose 0,37 0,15

  10. Gen-Identifikationz.B. Brustkrebs Häufige Varianten niedriger Penetranz BRCA3 etcBRCA1, 2 1.5 10 Relatives Risiko

  11. Das humane Genom 3,2 mrd. Basenpaareetwa 25.000 Gene

  12. Genomic Variation: More than SNPs Exons, Introns1. Single Base Changes C G A T G C A A C T C 2. Deletion/Insertion of Single Bases ACGTCGCTGAG ACGTCG TGAG Introns, Exons1. Variable Length of Tandem Repeats TAACGCGCGCGATGC TAACGCGATGC TAACGATGC2. Repeats of longer Motifs TGACAAC...GTCATTAC...GTCATTAC...GCATTTAC...GTCATT

  13. Genomische Varianten: „Site matters!“ -----------------------------------mRNA ----------------------------------- Start Stop UTR -ATG- kodierende Region -ATA- UTR -3´ 5´- Mit oder ohne Aminosäureaustausch Promotor Regulation der Transkription 3´ untranslated region Stabilität der mRNA 5´ untranslated region Stabilität der mRNA

  14. TNF Locus Chromosom 6 HLA Klasse II Klasse III Klasse I Telomer Zentromer DP DQ DR HSP TNF B C A LTb TNFa TNFb 3’ 5’ -308 Guanin/Adenin Exon Intron

  15. CAT Reporter-Genkonstrukt TNF -308 B-Zelllinie, ex vivo pg CAT / mg Gesamtprotein p<0.05

  16. TNFa pg/ml B1/B1 B1/B2 B2/B2 TNF Genotyp TNF Plasmaspiegel und TNF Genotyp * * * p<0,001 Stüber et al. Crit Care Med 1996, 24: 381

  17. 2001 SCCM/ESICM/ATS/SISINTERNATIONAL SEPSIS DEFINITIONS CONFERENCE The PIRO System for Staging Sepsis Present to be added in Future Predisposition Preexist. Disease Genetic Polymorphisms Infection Microb. Culture Microbielle Products: Toxins, bacterial DNA Response SIRS, CRP Biomarkers: Il-6, PCT, LBP „targets“: TNF, PAF, Protein C (activated), ... OrgandysfunctionScores: Apoptosis, cellular stress SOFA, MODS, ... Hypoxia Levy MM et al. Intensive Care Med (2003) 29:530.538

  18. Perioperative Inflammationand Complications preoperative Intraoperative (hours) postoperative (Weeks, Month) Inflammation Risk ofComplication Time Meiler et al.Journal of Anesthesia Safety Foundation 2004,19:3-7

  19. IL-6 Promoter-Polymorphismus assoziiert mit Vorhofflimmern nach ACB * *p<0.05 n=110 Häufigkeit von VHF % Gaudino M et al., Circulation 2003, 21(9):1458

  20. Genomische Assoziationsstudie EPI 2Kardioanästhesie (ACB) Patienten ∑ = 1250

  21. IREF / McSPI • Genetische Prädisposition für Komplikationen bei kardiochirurgischen Patienten: EPI-2 Studie • Studiendesign • Assoziationsstudie im Fall-Kontroll-Design (n=1250) • Kandidatengene aus 4 Bereichen • Koagulation, Inflammation, Lipidmetabolismus, Membranintegrität (140 Kandidaten-SNPs) • Genomische Kontrollen (70 SNPs)

  22. Mögliche Kandidatengene Kardioanästhesie Katecholaminrezeptoren (z.B. b1,2) Glykoproteine auf Thrombozyten (Pro- und Anti-) koagulatorische Faktoren Zytokine/ -rezeptoren Signaltransduktionsmoleküle Ionenkanal-Proteine

  23. IL-6 Promoter Polymorphismus nicht mit Vorhofflimmern nach ACB assoziiert ! p>0.05 n=1250 Häufigkeitvon VHF % Stüber, McSpi et al., 2009

  24. TLR2 and TLR4 signal through MAL (MyD88 adaptor like) Khor et al. Nature Genetics; 2007 (39): 523 - 528

  25. Multiple Genetische Faktoren bestimmen das Risiko Barber et al. J Burn Care Res. 2007 ;28(2):205-11.

  26. ROC für Risikofaktoren für Komplikationen bei Verbrennung Barber et al. J Burn Care Res. 2007 ;28(2):205-11.

  27. Schwere Sepsis nach Trauma Menges et al., CCM, May 2008

  28. TNF Haplotypen Menges et al., CCM, May 2008

  29. Genetik und Pathophysiologie der Sepsis Assoziation mit TNF Plasmaspiegeln Menges et al., CCM, May 2008

  30. Trauma: Sepsis vs Keine Sepsis Menges et al., CCM, May 2008

  31. Genetischer Marker als Risikofaktor: Sterblichkeit Menges et al., CCM, May 2008

  32. TOLL Like Rezeptor 4 Haplotypen Shalhub: J Trauma, Volume 66(1).January 2009.115-123

  33. Trauma und Schwere Sepsis Shalhub: J Trauma, Volume 66(1).January 2009.115-123

  34. Genetische Risikofaktoren: TLR4 Shalhub: J Trauma, Volume 66(1).January 2009.115-123

  35. ARDS und ACE Varianten Marshall et al. AJRCCM 2001

  36. Schwere Sepsis Sepsis-induziertes ARDS Villar et al., Intensive Care Med. 2008 Mar;34(3):488-95

  37. Risiko für Bakteriämie: NOD2 Henckaerts: Crit Care Med, Volume 37(1).January 2009.192-e3

  38. Qualität der Studien, n=76 Clark MF & Baudouin SV (2006) Intensive Care Med 32:1706-12

  39. Signifikante Ergebnisse ? Patientenzahl % Power; a=0.05

  40. Microchip

  41. S

  42. Hybridisierung der DNA

  43. Example of good clustering

  44. Example of poor clustering

  45. Qualitätskriterien für Genotypisierung • Allelhäufigkeit der Variante > 0.10 • Call Rate (CR) > 0.98 • Abweichung vom Hardy-Weinberg Gleichgewicht: p > 1E-5 • Visuelle Inspektion der Cluster

  46. Analyse vor Anwendung der Qualitätskriterien

  47. Analyse nach Anwendung der Qualitätskriterien

  48. Genetisch-epidemiologische Assoziationsstudie • Primärer Endpunkt: Mortalität • Sekundärer Endpunkt: Morbidität (Organversagen) • Schwere Sepsis durch: • Peritonitis • Nekrotisierende Pankreatitis • Ambulant erworbene Pneumonie • Meningokokkensepsis

  49. 2001 SCCM/ESICM/ATS/SISINTERNATIONAL SEPSIS DEFINITIONS CONFERENCE Das PIRO System: „Staging“ Sepsis Heute Künftig Prädisposition Vorerkrankung Genetische Prädisposition ? Infektion Mikrob. Kultur Mikrobielle Bestandteile: Toxins, bakterielle DNA Reaktion SIRS, CRP Biomarker: Il-6, PCT OrgandysfunktionScores: Apoptose, Zellstress, Redox Status SOFA, MODS, ... Levy MM et al. Intensive Care Med (2003) 29:530.538

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