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HORMONOTERAPIA EN CANCER DE MAMA

HORMONOTERAPIA EN CANCER DE MAMA. DR MARCO ANTONIO GARCIA HERNANDEZ R3OM. HORMONOTERAPIA ADYUVANTE.

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HORMONOTERAPIA EN CANCER DE MAMA

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  1. HORMONOTERAPIA EN CANCER DE MAMA DR MARCO ANTONIO GARCIA HERNANDEZ R3OM

  2. HORMONOTERAPIA ADYUVANTE

  3. Relevance of breast cancer hormone receptors and otherfactors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-levelmeta-analysis of randomisedtrialsEarly Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) Lancet 378:771, 2011

  4. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG Lancet 378:771, 2011

  5. Tiempo de Inicio de Hormonoterapia SWOG-8814- INT-0100 N= 381 Tamoxifeno SLE 2º primario Muerte N= 1558 Posm pT1-3 N1-N2 RH + MRM o Lumpectomia RT adyuvante N= 590 FAC - Tamoxifeno SG EA N= 587 FAC T Secuencial o Concomitante FAC x 6 cada 4 semanas Ciclofosfamida: 100 mg/m2 VO x 14 ADR: 30 mg/m2 5-FU: 500 mg/m2 Lancet 2009; 374: 2055–63

  6. Tiempo de Inicio de Hormonoterapia Diferencia: 6% Diferencia: 7% Diferencia: 7% Mayor Beneficio: T< 5 cm Edad: < 65 años N+= 4 Favorece a Terapia Secuencial Supervivencia libre de enfermedad (%) Supervivencia Global ( %) Tiempo( años) Tiempo( años) Lancet 2009; 374: 2055–63

  7. BENEFICIO DE HORMONTERAPIA ADYUVANTE • Tamoxifeno > Observación • Supervivencia Libre de Recurrencia • Mortalidad • QT + TMX > TMX • Beneficio hasta 10 años de tratamiento: • Beneficio en SLR y Mortalidad por Cáncer • < Incidencia de Ca Mama Contra lateral > Incidencia de Ca Útero • Secuencial > Concomitante • Diferencia en SLR: 7 % • Diferencia el SG: 6 %

  8. HORMONOTERAPIA EN PREMENOPAUSICASTAMOXIFENO

  9. Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93 Gpo 1 N= 622 Gpo 2 N=624 Gpo 2 N=624 N= 1294 Pre - Qx previa. N+ RH (+ )( -) (?) QT. ADR. 60 mg/m2 CFA 600 mg/m2 TMX 20 mg x 5 años CFA 100 mg/m2 VO 1-14 MTX 40 mg/m2 IV D1 y D 8 5-FU 600 mg/m2 IV D1 y D8 J Clin Oncol 24:1332-1341.2006

  10. Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93 Mujeres menores de 40 años, RE + HR: 0.59; 95% CI, 0.46 to 0.75 RE (-) Supervivencia libre de enfermedad 41% Tiempo en años Tiempo en años J Clin Oncol 24:1332-1341.2006

  11. Tamoxifen After Adjuvant Chemotherapy for Premenopausal Women With Lymph Node–Positive Breast Cancer: International Breast Cancer Study GroupTrial 13-93 Tamoxifeno: Beneficio en SLR diferencia 5 a. 13 % Mujeres con RE (-) : Deletéreo ? Amenorrea : Impacto en SLR > 35 años Diferencia 15 % a 5 a 80 % Amenorrea > 15 meses Mayor Beneficio > 35 años vs < 35 95 vs 42 % p=0.0001 Supervivencia libre de enfermedad 65% 11% recuperación 18- 36 mes Tiempo (años) J Clin Oncol 24:1332-1341.2006

  12. A randomized placebo-controlled study of tamoxifen after adjuvant chemotherapy in premenopausal women with early breast cancer (National Cancer Institute of Canada—Clinical Trials Group Trial, MA.12) Tamoxifeno vs Placebo N= 672 pT1-4 p N1-2 QX previa T>1 cm PLV G3 RH +: 75% RH- 11% RH ?: 14 % SG(%) Análisis de subgrupo RE/RP+ SLE: 80 vs 73% (HR0.82 p=0.05) SG: 90 vs 85% (HR=0.83 , p=0.04) SG 5ª (86 vs82% HR:0.78 p=0.12) SLE(%) CMF: 45% FEC: 22% AC: 33% SLR 5ª (78 vs 71% HR=0.77 p=0.056) Tiempo ( Años) Annals of Oncology 21: 283–290, 2010

  13. PREMENOPAUSICASUPRESIÓN OVÁRICA

  14. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials Recurrencia: 4 .3 % Mortalidad por Cáncer: 3.2 % Tiempo (años) Tiempo (años) Lancet 2005; 365: 1687–1717

  15. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials Valorar el uso de Agonistas LHRH en tratamiento adyuvante: 16 estudios • Única modalidad de tratamiento • Vs QT • + QT • +Tamoxifeno • QT+TMX • Vs QT+TMX 2 años: Goserelina: 143 Triptorelina: 2 Leuprorelina: 1 • RE y RP + • Edad : 40 – 45 • TT > 2 cm . 50% • N+ CMF: 66% Antra: 32 % No taxanos Recurrencia Muerte despues de la Recurrencia Lancet 2007; 369: 1711–23

  16. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials LHRH vs Ninguna terapia sistémica Recurrencia Muerte despues de la Recurrencia Lancet 2007; 369: 1711–23

  17. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials LHRH vs LHRH + TAM Recurrencia Muerte despues de la Recurrencia Lancet 2007; 369: 1711–23

  18. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials Doble Bloqueo Hormonal Muerte despues de la Recurrencia Recurrencia Lancet 2007; 369: 1711–23

  19. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials QT + TAM + LHRH QT vs LHRH Recurrencia Recurrencia QT(TAM +-) Agregar LHRH QT ( TAM + - ) LHRH 12% Recurrencia (%) 15% Tiempo ( años) Tiempo ( años) Lancet 2007; 369: 1711–23

  20. PREMENOPAUSICAINHIBIDORES DE AROMATASA

  21. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acidin PremenopausalBreastCancer. ABCSG-12 N= 451 Goserelina + TAM SLE N= 1803 Premeno EC I – II RH + < 10 N+ N= 451 Goserelina + TAM + Ac. Zoledronico 1:1:1:1 SLP SG Densidad Ósea N= 453 Goserelina + Anastrozol N= 450 Goserelina + Anastrozol + Ac. Zoledronico N Engl J Med 2009;360:679-91.

  22. Características Edad EC Estado Ganglionar Grado Histológico Expresión de los receptores Estrógeno Expresión de los receptores Progesterona QT preoperatoria

  23. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acidin PremenopausalBreastCancer. ABCSG-12 Eventos Global Recurrencia Locoregional Distancia Mets Oseas Cáncer de mama contra lateral Segundo Primario Muerte Global Sin recurrencia previa TAM vs Anastrozol Sin Diferencias en SLE No impacta en SG y SLR

  24. CONCLUSIONES PREMENOPAUSICAS: • Tamoxifeno: • Tratamiento estandar • Mayor beneficio en menores de 40 años con RE + • Supresión Ovárica: • Agonistas LHRH > Observación • QT + TMX + LHRH beneficio en SLR y Mortalidad (p=0.004) • Inhibidores de Aromatasa: • No ofrecen beneficio vs Tamoxifeno • Terapia combinada con agonistas LHRH

  25. ADYUVANCIA POSMENOPAUSICAS

  26. Long-Term Benefits of 5 Years of Tamoxifen: 10-Year Follow-Up of a Large Randomized Trial in Women at Least 50 Years of Age With Early Breast Cancer. CancerResearch UK N= 1724 20 mg Tamoxifeno x 2 años N=3449 T: 1-3 N: 0-1 Pos Qx - RT DRA mTT: 2 cm 1987 -1997 Recurrencia Supervivencia N= 1725 20 mg Tamoxifeno x 5años Muerte x Ca mama CONCLUSIONES Tamoxifeno 5 años > 2 años 17% Menos Recurrencias 9% Menos Muertes (SD) Menos muertes x Eventos CV (50-59a) Menos Ca Mama Contralateral Eventos Cardiovasculares J ClinOncol 29:1657-1663. 2011

  27. INHIBIDORES DE AROMATASA

  28. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial N= 9366 Edad m: 64 a IMC: 27 N (-) 60 % N (+) 30 % TTm. < 2 cm : 63 % RH +: 83 % Qx: 47 % RT: 63 % QT. 22 % N = 3125 Anastrozol 1 mg N= 3116 Tamoxifeno 1:1:1 N= 3125 Anastrozol + Tamoxifeno Supervivencia Globa Recurrencia a distancial SLE Tiempo a la recurrencia (contralateral)

  29. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial Seguimiento a 10 años IA vs TAM Distribución de eventos por grupo de tratamiento 1er evento Local Distancia Ca mama Contralateral Invasivo Ductal In situ Muertes Total 2º Evento Distancia Muerte Total de muertes Lancet 2002; 359: 2131–39 Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

  30. Subgrupos beneficiados: Todos los pacientes Tamaño del tumor Grado del tumor Receptores de estrógenos RH Edad Histerectomia HRT Cirugía definitiva Axila Radioterapia QT previa IMC Estado ganglionar <2cm (+) (+) >65a THR Sin RT Sin QT <26 N (-)

  31. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial 6años Seguimiento: 10 años HR (0·79, [0·67–0·94], p=0·008 3 años 4.3% 2.7% Proporción de recurrencia (%) 1.7% 4 % Tiempo ( años) Tiempo ( meses) Recurrencia contralateral Recurrencia RH + DFS: 91 vs 89 vs 88 Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

  32. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial Eventos adversos: 10 años Eventos adversos: 3 años • Tratamientos a 5años (IA’s vs Tamoxi): • Disminución de la tasa de recurrencia en 5% • Reducción en la mortalidad marginal (2%) • Beneficios marcados en grupos particulares • Sobreexpresión de receptores hormonales • Tumores mayores de 2cm • Afección ganglionar Riesgo de Fracturas Lancet 2002; 359: 2131–39 Lancet Oncol 2010; 11: 1135–41

  33. A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast CancerThe Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group Dos Brazos ( 1998 -2000) Posmenopausicas Edad m: 61 años TT. < 2 cm: 62% > 2 cm: 36 % N+: 41 % N-: 57% RE/RP +: 63% RE +/RP -: 20 % CC + RT: 53% MT + RT: 18 % MT – RT: 25 % QT: 25 % Sin QT : 74 % N= 911 Tamoxifeno SLE N= 917 Letrozol N= 4922 4 brazos ( 1999 -2003) N= 1548 Tamoxifeno SLE N= 1546 Letrozol Letrozol N= 1548 Tam Tamoxifeno N= 1540 Let 2 años 5 años N Engl J Med 2005;353:2747-57.

  34. A Comparison of Letrozole and Tamoxifen in Postmenopausal Women with Early Breast CancerThe Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group Análisis por desenlace Recurrencia (%) Tiempo ( años ) T> 2 cm Edad: > 65 años N: + QX: Mastectomia QT : + R: (-) HR: 0. 75 ( IC 0.61 -0.88) pP 0.001 N Engl J Med 2005;353:2747-57.

  35. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and insequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up CONCLUSIONES A favor de letrozol SVLE – Menos Recurrencias 19% Sin diferencia en SVG BENEFICIO de pacientes con TMX  LETROZOL Secuencia Letrozol – TMX sin diferencias. Reducción de riesgo de Recaída y muertes 17% y 18% respectivamente (5 años) Evento LetrozolTamoxifen (n=2463) (n=2459) Eventos adversos Total de px DFS IPCW ITT SG IPCW ITT Recurrencia Distancia IPCW ITT Intervalo libre Ca Mama IPCW ITT SVLE 8 años (76 vs 72%) Ltz vs Tmx HR 0.82 (p<0.05) Recurrencia (%) Tiempo ( años ) SVG 5 años (85 vs 81%) Ltz vs Tmx HR 0.82 (p<0.05) N = 619 Lancet Oncol 2011; 12: 1101–08

  36. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial N= 9766 Hormono sensibles Posmenopáusicas T1: 50 % > T2: 46 % N0: 53% N1 : 42% Sin QT : 64% RT ady: 68% Supervivencia libre de enfermedad Tamoxifeno Exemestano N= 4875 Exemestano N= 4904 2 -3 años 5 años Lancet 2011; 377: 321–31

  37. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial Exemestano N= 4898 SVLE 3 años Exmestano 91.5% Tamoxifeno 86.8% HR 0.68 TAM – EX N= 4868 Total N=9766 Eventos Totales Local Distancia Nuevo primario Muerte Todas las muertes Ca de mama Segundos primarios Ca endometrial Enventos cardiacos Tromboembolismo Pulmonar Cerebral Vascula Otros Desconocido TAM - EX 60 % 5a de Tx Swicht: 2a 54 % SVG 3 años Sin Diferencia HR 0.88 Exemestano : 48% 5 a de Tx Sub-grupos Beneficiados RH (+) >4 Ganglios (+) No HT previa No QT previa Lancet 2011; 377: 321–31

  38. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial Lancet 2011; 377: 321–31

  39. Conclusiones: • Inhibidores de aromatasa vs Tamoxifeno: 5 a • Disminución de la recurrencia local • Disminución de la mortalidad por cáncer: • Beneficio a 10 años: • Recurrencia local: Diferencia • Recurrencia contra lateral: HR 0. 62 ( p=0.0003) • Tiempo a la recurrencia: HR. 0.79 (p=0.0002) • Mayor beneficio • Tumores mayores de 2cm • Afección ganglionar • Eventos adversos a considerar: • Artralgias : 22 – 27% • Fracturas: 5 – 10 % • Dislipidemias: 52 % • Tamoxifeno: Riesgo de Ca de endometrio HR: 1.10

  40. TERAPIA SWITCH

  41. Anastrozol

  42. Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of Aromatase Inhibitors Versus Tamoxifen CABG/ARNO/BCSG/IES/ITA/BIG 02-97 Cohorte 2  9,015 pacientes Secuencia TmxIA vs Tmx Sub-grupos Beneficiados RE+ / RP pobre Edad 60-69a Grado Histológico 2 1-3 Ganglios (+) Reducción 22% Reducción 40% p=0.00001 p=0.02 Recurrencias 5 y 8 años Mortalidad 5 y 8 años J ClinOncol, 2010; 28: 509-18.

  43. Estudios de exemestano

  44. A Randomized Trial of Exemestane after Two to Three Years of Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Women withPrimaryBreastCancer. IntergroupExemestaneStudy N= 4742 Edad m: 64 años N (-): 50 % N +: 43 % RH +: 81% Qx previa: 98% QT previa: 32 % 0 años 1998 - 2003 Tamoxifeno 20 – 30 mg 2 años Examestano 25 mg 2 – 3 años Tamoxifeno 20 – 30 mg 2 - 3 años Supervivencia libre de enfermedad 4 años N Engl J Med 2004;350:1081-92.

  45. A Randomized Trial of Exemestane after Two to Three Years of Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Women withPrimaryBreastCancer. IntergroupExemestaneStudy Eficacia exemestano vs TAM 91 % 86 % Beneficio: 4. 7 % Pacientes vivos libres de enfermedad (%) Dolor: 33 vs 29 %, Ginecológicos: 5 v 9 % Artralgias: 5.4 vs 3.6 % Diarrea: 4.2 vs 2 % Cólico: 2 vs 4 % Trombosis: 1.3 vs 2.4 % Osteoporosis: 7.4 vs 5 .7 % p=0.023 Años despues de la aleatorizacion N Engl J Med 2004;350:1081-92.

  46. Conclusiones: • Secuencia TAM – IA : • Reducción 40 % en riesgo de recurrencia • Reducción 22 % en riesgo de muerte por cáncer • Tiempo de secuencia 2- 3 años a completar 5 años • Probable beneficio en protección osea ? • NCCN: Categoría 1 • Defecto de Meta análisis: • No incluye resultados BIG 1-98 – TEAM

  47. TERAPIA EXTENDIDA

  48. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial N= 6846 RE + N (-): 52 % T2: 43% No recurrencia loca No recurrencia Contralateral Posmenopausica: 90 % Premeno: 10 % N= 3428 Tamoxifeno 10 años Recurrencia Mortalidad por cáncer 1:1 N= 3418 Tamoxifeno 5 años Lancet. 2012 Dec 5

  49. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial Tamoxifeno 10 años > 5 años Reducción en recurrencia y mortalidad a 10 años 8 -10 % mujeres pre menopáusicas Inhibidores de aromatasa? El beneficio justifica la toxicidad? 3.7% 2.8% Incidencia acumulada (%) Tiempo (años) Lancet. 2012 Dec 5

  50. Anastrazol Supervivencia libre de recurrencia SLR a distancia 12 % 7.5 % 7 % 4 % J NatlCancerInst 2007;99: 1845 – 53

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