Kalsitoninin Yapisi ve Etkileri

1. Kalsitonin hipokalsemik etkisini primer olarak, osteoklastlarin aktivitelerini bastirarak meydana getirir. Buna bagli olarak kemiklerden, kana kalsiyum geçisi de inhibe edilmis olur. Ayrica, kemik olusumunda ve kalsiyum tutulmasinda uyarici etkisi vardir. Ancak bu etki çok kuvvetli degildir. Kalsitoninin salinmasini, paratiroid hormonunun salinmasini bastirici özelligi olan, hiperkalsemi uyarir. Yani, hücre disi sivida yüksek oranda kalsiyum bulunmasi sonucu, parafolikülar hücreler uyarilirlar ve kalsitonin salinir. Tiroid bezinde, parafolikülar hücrelerden kökenlenen tümörlerde (tiroid medullar karsinomasi), kalsitonin normaldekinden çok daha fazla miktarda salinir. Böyle bireylerde kalsitonin izolasyonu kolaylikla yapilir. Kalsitoninin Yapisi ve Etkileri

2. Kalsitoninin Fizyolojik Etkileri Kalsitonin esas olarak kan plazmasindaki kalsiyumun yogunlugunu azaltmada fonksiyonel olan bir hormondur. Ayrica, fosfat, sodyum, potasyum ve magnezyum iyonlarinin idrarla atilmalarini uyarir. Diüretik etkisi vardir. Etki, proksimal tübül hücrelerinde cAMP miktarinin artmasiyla meydana gelir. Böylece, kalsitonin bu bölgede su ve elektrolitlerin reabsorbsiyonunun azalmasina neden olur. Özetle, kalsitonin kemik rezorbsiyonunu yavaslatir ve böbrekten kalsiyum atilmasini arttirir. Bu olaylarin her ikisi de, hipokalsemiye neden olur. Hipokalsemik etki süt verme, gebelik, açlik, kol ve bacaklarda uzun süre devam eden hareketsizlik, hibernasyon gibi olaylarda iskeletteki kemiklerde rezorbsiyonun en alt düzeye inmesi gerektigi zamanlarda, fonksiyonel yönden önem tasir.

3. VITAMIN D D vitaminleri mineral metabolizmasina etkili olan ve bu etkilerini gastrointestinal kanal, kemikler ve kismen de böbrekler yoluyla ortaya çikaran sterol gruplaridir. Vitamin olarak bilinmesine ve besinle alinan bir bilesik olarak kabul edilmesine ragmen, D vitamini deride olusur. Ultraviyole isigi, 7-Dehidroksikolesterolden, kolekalsiferol (Vitamin D3) olusumunu saglar.

4. Deride olusan vitamin D3, dolasima geçer. Bu, vitamin D' yi verecek ön bir maddedir. Deride Kolekalsiferol (vitamin D3) olusumu oldukça önem tasir. Çünkü, besin yoluyla alinan vitamin D oldukça kisitlidir. Alinan besinlerden balik ve yumurta vitamin D içerir. Ergokalsiferol vitamin D2 bitki kökenlidir. Bugdayda bulunur. Gida sanayiinde margarin yapiminda kullanilir. 1,25 dihidroksikolekalsiferol, bagirsak mukozasini etkileyerek, kalsiyum absorbsiyonunu uyarir. Etki, steroid hormonlardaki gibi, nukleus yoluyla meydana gelir. 1,25 dihidroksikolekalsiferol bagirsak epitel hücrelerinde mRNA sentezini hizlandirir ve buna bagli olarak protein sentezi de hizlanir. VITAMIN D

5. Sentezlenen proteinler arasinda, kalsiyum baglayan proteinler de vardir. Bunlar bagirsakSekil. 10. Vitamin D’nin etkileri. epitel hücrelerinde, kalsiyumu baglayip tasinmasini saglarlar. VITAMIN D

6. Vitamin D eksikligi genç bireylerde, rasitizm, erginlerde osteomalazya hastaliklarinin ortaya çikmasina neden olur. Her iki hastaliktada, kemiklerde mineral azligi, plazmada kalsiyum eksikligi ortaya çikar. Deneysel olarak bu hastaliklarin olusturuldugu siçanlar, vitamin D içeren besinlerle beslendiklerinde kemiklesme artar, plazma kalsiyum düzeyi yükselerek normale döner. Yapilan çalismalarda bazi türlerde, böbrek tübüllerinden kalsiyum reabsorbsiyonunu arttirdigi gösterilmistir. Ancak, diger bazi türlerde ise, bu tür bir etkisi yoktur. VITAMIN D

7. ISKELETE ETKILI DIGER HORMONLAR Büyüme hormonu, genç ve büyüme evrelerindeki bireylerde kemik olusumunu uyarir. Gonadal steroidler, kemik büyümesi ve olgunlasmasinda etkendirler. Glukokortikosteroider, osteokollagenik fibrillerin sentezini yavaslatip kemik rezorbsiyonunu hizlandirirlar. Tiroid hormonlari da, kemiklerin büyümeleri ve olgunlasmalari için gereklidirler.

8. STANNIUS KORPÜSKÜLLERI VE HIPOKALSIN Holostei ve teleostei gruplarina ait baliklarda, kan kalsiyum düzeyini azaltmada fonksiyonel olan bir maddenin varligi bilinir. Buna, hipokalsin denir. Hipokalsin protein yapidadir ve mol agirligi 4000 Dalton dolayindadir. Hipokalsin, adi geçen gruplara ait baliklarda, böbrekler üzerine yerlesmis veya böbrek dokusuna gömülü yapilar olan Stannius korpüskülleri tarafindan üretilir.. Yilan baligi ve kirmizi akvaryum baliginda, Stannius korpüsküllerinin çikarilmasi, plazmadaki kalsiyum düzeyinin artisina yol açar. Böyle hayvanlara, baska bir bireyden alinan Stannius korpüskülü ekstrakti enjekte edildiginde, kalsiyum düzeyi normale döner. Stannius korpüsküllerinin fonksiyonlari da, kan kalsiyum yogunluguna bagli olarak düzenlenir. Normal deniz suyunda birakilan disli sazan baliklarinda Stannius korpüskül hücreleri, aktif protein sentezi yapan hücrelerin özelliklerini gösterir. Golgi aygitlari aktiftir ve GER sisternalari sismistir. Kalsiyum içermeyen deniz suyu veya tatli suda birakilan baliklarda ise, hücreler inaktiftirler. Hipokalsin ve kalsitonin arasinda herhangibir fonksiyonel iliskinin olup olmadigi kesin olarak bilinmemektedir. Ancak, Stannius korpüskülleri ektomize edilmis yilan baliklarinda ultimobrankiyal cisimde sisme meydana gelir.

9. PANKREAS

10. ENDOKRIN PANKREAS Endokrin pankreas dokusunu, gevsek bag dokusundan yapili zemin maddesine gömülü çok sayidaki hücreler olusturur. Etrafini çeviren ince bir bag dokusu kapsülü, endokrin dokuyu, çevresindeki ekzokrin dokudan ayirir. Pankreastaki bu endokrin yapilara, ilk tanimlayan arastiricinin adina atifla, Langerhans adaciklari denir. Langerhans adaciklarinin yaygin kan damari ve sinir donanimlari vardir. Kan damarlarinin yaygin olusu, adacik hücrelerinden bosalan salgi materyalinin (hormonlarin) çok çabuk olarak dolasima geçmelerini saglar. Sinir uçlari, adaciktaki hücrelerle çok yakin iliskidedirler ve adacik hormonlarinin sentez ve bosalmalarini kontrol etmede fonksiyoneldirler. Insan pankreasi, eksokrin doku arasina serpistirilmis yaklasik 2.000.000 kadar Langerhans adacigi içerir. Bu kadar sayidaki Langerhans adacigi, total pankreas dokusunun %1-2' ini olusturur.

12. Çesitli klasik histolojik boya teknikleri, immünohistokimyasal yöntemler, elektron mikroskobu tekniklerinin uygulanmasi, Langerhans adaciklarindaki farkli hücrelerin oldugunu gösterir. Genelde memeliler basta olmak üzere çogu omurgalilarda Langerhans adaciginda dört farkli tip hücre bulunur. Bunlar A, B, D ve PP hücreleridir. A hücreleri glukagon, B hücreleri insulin, D hücreleri somatostatin, PP hücreleri pankreas polipeptidlerini salarlar.

13. Memelilerde pankreas, embriyonik gelisme esnasinda, karaciger taslagina yakin bir yerde sindirim kanalindan meydana gelen iki çikintinin birlesmesiyle olusur. Ancak, Langerhans adacigini olusturan hücrelerin kökenleri yapilan deneysel ve ince yapisal çalismalara ragmen kesin olarak bilinmemektedir. Bazi veriler, Langerhans adaciginin endokrin hücrelerinin, çevre asinüs hücrelerinden kökenlendikleri yönündedir. Diger bazi veriler ise, ekzokrin bölümün kanallarinin duvarlarindaki hücrelerin tomurcuklanip, endokrin doku hücrelerini verdiklerini isaret ederler.

14. Memelilerde B hücreleri genellikle Langerhans adaciginin merkezinde yerlesmislerdir. B hücrelerini, A, D ve PP hücreleri kusatirlar. PP hücreleri, Langerhans adacigi yanisira tek tek, ekzokrin dokunun asinüsleri arasina da serpistirilmislerdir. Insanda ve siçanda, B hücreleri Langerhans adacigi hücre populasyonunun %65-85' ini olustururlar. Pankreasin endokrin dokusu, bütün omurgalilarda memelilerde oldugu düzende degildir. Siklostom baliklarda, pankreas bezi anatomik olarak belirgin bir yapi olusturmaz. Bezin eksokrin dokusunu temsil eden asinüs hücreleri, bagirsak epitel hücreleri arasina tek tek daginik olarak gömülürler.

15. Endokrin pankreas, Hagfish ve Lampreylerde adacik organi adini alir. Hagfishlerde adacik organi, safra kanalinin bagirsaga açildigi yerde, bagirsak submukozasinda beyazimsi bir çikinti halindeki bir yapidir. Hagfishlerde, insulin salan B hücreleri safra kanali mukozasinda da, tek tek olarak bulunmaktadir. Lampreylerde, özofagus-bagirsak geçidinin karaciger ile temas ettigi bölgede, adacik dokusu hücreleri iki grup olustururlar. Adacik organi B hücrelerini içerir. Bazi türlerde, diger tip hücreler yalnizca son göç esnasinda adacik organinda belirip, daha sonra yine kaybolurlar. Gnatostoma baliklarda (çeneli baliklar) endokrin pankreas memelilerdeki dört tip hücreyi de içerir. Bazi türlerde, salgisi ve fonksiyonunun ne oldugu kesin olarak bilinmeyen 5. bir tip hücre daha bulunmaktadir.

16. Kikirdakli baliklarda, adacik hücreleri ekzokrin pankreas kanallarini döseyen epitelin dis tabakasinda yerlesmislerdir. Köpek baliklarinda, B hücrelerinin sayisi, A hücrelerinin sayisindan daha fazladir. Kemikli baliklarin çesitli örneklerinde, pankreas dokusu çesitlilik gösterir. Bazi örneklerde endokrin ve ekzokrin dokulari birbirleri ile karisik haldedir. Diger bazilarinda ise, adacik hücreleri bir araya gelerek bir ya da daha fazla sayidaki Brockmann korpüsküllerini olustururlar. A ve B hücrelerinin baskin oldugu Brockmann korpüsküllerinin etrafinda, ekzokrin doku hücreleri bir veya iki tabaka olusturacak düzende dizilmislerdir.

17. Akcigerli baliklarda, endokrin ve ekzokrin dokular bagirsak duvarina gömülü haldedirler. Amfibilerde pankreas belirgin bir yapi halindedir. Endokrin dokuyu temsil eden Langerhans adaciklari, asinüsler arasinda konumlanmislardir. Adacikta baskin olarak bulunan A ve B hücreleri, mozaik bir dagilim gösterirler. Reptillerde kaudal pankreas, diger bölgelere kiyasla daha fazla sayida Langerhans adacigi içerir. Adaciklarda, A hücreleri, B hücrelerine kiyasla daha baskindir. Kuslarda pankreasin 4 belirgin lobu vardir. Bunlardan özellikle splenik lop, adacik dokusunca zengindir. Kuslarda A ve B adaciklari ayri ayridir. Bazi adaciklar A, diger bazilari B hücrelerini içerirler. Her iki adacik ayrica, D ve PP hücrelerini de içerirler. A hücreleri B hücrelerine kiyasla daha büyüktür ve kan glukagonu da insuline kiyasla daha baskindir.

18. Kurbaga Pankreas

19. Omurgali hayvanlardaki tipik pankreas nereden kökenlenmistir? Bazi omurgasiz örneklerinin bagirsaklarindan, fizyolojik ve immünolojik yönlerden insulin ve glukagona benzer faktörler elde edilmistir. Ancak, hiç bir omurgasiz örneginde pankreas bezinin varligi ya da Langerhans adaciklarini içeren bir organin bulundugu tanimlanmamistir. Bazi mollusklarda da, deneysel yolla insulinin glukoz metabolizmasinda etkili oldugu da gösterilmistir. Bütün bu gözlemlerin sonucunda, pankreas hormonlarinin gastrointestinal hormonlardan kökenlendikleri söylenebilir. Evrimle birlikte, gastrointestinal hormonlari salan hücrelerin, bagirsak epitelinden, bagirsak disina göç etmesi, endokrin pankreas dokusunun olusumuna yol açar. Memelilerde Langerhans adaciginin baskin hücrelerini olusturan A ve B hücreleri, çesitli tip baglanma kompleksleriyle birbirlerine baglanmislardir. Bu olusumlar, çesitli iyonlarin ve küçük agirlikli moleküllerin hücreler arasi geçisinde fonksiyoneldirler.

20. A ve B hücreleri, genelde, protein tabiatli madde sentezleyen hücrelerin yapisal özelliklerini tasirlar. Ancak her iki tip hücre arasinda ince yapisal yönden bazi farklar vardir. A hücrelerinin sekresyon granülleri homojen olarak elektronca yogundur. A hücrelerinin mitokondrileri uzunlamasina konumlu kristalara sahiptirler. B hücrelerinin sekresyon granüllerinin içinde kristal seklinde elektronca yogun yapilar vardir. B hücrelerinin mitokondrilerinin kristalari enine konumludur. B hücrelerinin Golgi aygitlari ve GER keseleri, A hücrelerininkine kiyasla daha yaygindir.

21. Pankreas Hormonlari Pankreas hormonlari, kimyasal bakimdan protein yapili bilesiklerdir. Bu nedenle, ekstraksiyonlari esnasinda asinüs hücrelerinin içerdikleri proteolitik enzimler vasitasiyla kolaylikla yikilirlar ve ekstraksiyonlari güçtür.

22. Insulin Insulin 6000 dalton molekül agirlikta olup, iki polipeptid zincirden yapilidir. Bunlar, A ve B zincirleridir. Bu iki zinciri, belirli amino asitleri arasinda iki disülfit zinciri birbirine baglar. Insulin molekülündeki üçüncü disülfit bagi, A zinciri üzerinde yer almaktadir.

24. Molekül sentezinde önce, A, B ve C parçalarindan olusan tek bir polipeptid zinciri sentezlenir. Bu zincir, insulinin öncü molekülüdür. Bu öncü molekül daha sonra insulin molekülünü verir. B hücrelerinde, gelen uygun bir sinyalle, ribozomlarda büyük bir molekül sentezlenir. Bu molekül preproinsulin olarak adlandirilir. Bu öncü molekülün NH2 ucundaki 24 amino asitlik parçasi, GER keselerine geçis esnasinda kirilir. Böylelikle, türe bagli olarak 81 veya 84 aminoasitten olusan proinsulin molekülü meydana gelmis olur.

26. Domuzda proinsulin molekülü 84 amino asit içerir. Molekülün NH2 ucundan 30 amino asitlik parçasi B zinciridir. B zincirini izleyen C zinciri (baglayici peptid) 33 amino asit içerir. C zincirini izleyen A zincirinde 21 amino asit vardir. Bu tek zincirden olusan proinsulin molekülünde A zincirinin 7. ve B zincirinin 7. siradaki amino asitleri, A zincirinin 20, B zincirinin 19. siradaki amino asitleri arasinda iki disülfit bagi vardir. Bu iki disülfit bagina ek olarak, A zincirinin 6. ve 11. siradaki amino asitleri arasinda üçüncü bir disülfit bagi daha vardir. Disülfit baglari sistein amino asitleri arasinda yer alir. Domuzda ve insanda insulinin amino asit düzeni aynidir. Ancak, B zincirinde 30. siradaki amino asit insanda threonin, domuzda alanindir.

27. Proinsulin molekülü daha sonra, kökenini GER keselerinden alan mikrovesiküllerle Golgi keselerine tasinir ve burada proteolitik enzimlerle birlikte paketlenip, salgi taneciklerini olustururlar. Bu evredeki salgi tanecikleri, olgunlasmamis taneciklerdir. Bunlar elektron mikroskobuyla, elektron az yogun ve homojen olarak gözlenirler. Giderek bunlar olgunlasarak tipik B taneciklerini verirler. Olgunlasmamis taneciklerin olgunlasmasi, taneciklerdeki proteazlarin aktivite kazanmalari sonucu meydana gelir. Proteazlarin aktivite kazanmalariyla, proinsulinin C zinciri, bu enzimler araciligi ile kirilir ve insulin molekülü meydana gelmis olur. Yeni olusan insulin çinko atomlari ile, tanecigin kristal seklindeki yogun yapilarini olustururlar. Zincirden ayrilan C zincirleri ise, tanecikteki kristallerin gömülü oldugu, kristallere göre daha az yogun bölgeyi temsil etmektedir. Bunlar, B hücrelerindeki olgun taneciklerdir. Insulinin sentezini ardisik, B hücreleri uygun bir sinyal aldiklarinda, tanecikler periferik sitoplazmaya tasinirlar ve tanecik içerigi ekzositozla hücre disina atilir.

28. Yapilan deneyler sonucunda, B hücrelerinde preproinsulin üretiminin 20 dakikada, insulin üretiminin 30 dakika ile 2 saat sürede tamamlandigi gösterilmistir. Insulin proteolitik enzimler ve asit hidrolizlenmesi ile inaktif hale gelir. Bu nedenle, hayvanlara ve insana uygulandiginda agiz yoluyla verilmez. Dolasan kanda insulinin yarilanma ömrü 15 ile 35 dakikadir. Insulinin inaktive olmasini karacigerde üretilen, insulinaz enzimi saglar. Insulinaz, A ve B zincirleri arasindaki disülfit baglarini bozarak, insulini inaktif hale dönüstürür. Karacigerde, insulinazin aktivitesine engel olan bir faktör daha vardir. Buna da, insulinaz inhibitör faktör denir. Insulinin primer yapisi 25 omurgali türünde tanimlanmistir. Omurgalilarin evrimi esnasinda, insulin molekülünün yapisal özellikleri korunmustur. Tanimi yapilan türlerde, molekülde özellikle disülfit baglarinin yerleri korunur. Ayrica, A zincirinin her iki ucundaki amino asitler ve B zincirinin COOH ucundaki hidrofobik amino asitler tanimlanan türlerde benzerdirler.

29. Insulin salgisinin düzeni Kan seker düzeyinin artmasi (hiperglisemi), dogrudan B hücrelerini uyarip salinmasini uyarici bir etkendir. Glukozun B hücresine etkisi cAMP ve Ca+ üzerindedir. Bunlarin her ikisi de insulin sekresyonunda, fonksiyonel olan etkenlerdir. Kandaki bazi amino asitler de, insulin salgisini uyarirlar. Bunlar arasinda en etken olanlari, arginin, lizin ve lösindir. Diger bazi amino asitlerin bu yönde herhangi bir etkileri yoktur. Kandaki yag asitleri insulin salgisini arttirirlar. Glukoz ve amino asitler deney hayvanlarina agizdan verildiginde, damardan verildiginden daha kuvvetli olarak B hücrelerini uyarir ve daha fazla insulin salinmasina neden olurlar. Bu da, bir veya daha fazla sayidaki gastrointestinal hormonun, insulin salgisini düzenlediginin bir isaretidir. Bu gastrointestinal hormonlar, gastrik inhibitör peptid, kolesistokinin, gastrin ve vazoaktif intestinal peptiddir.

30. Epinefrin ve norepinefrin insulin salgisini inhibe eden etkenlerdir. Somatotropik hormonun insulin salgisini uyarici etkisi vardir. Asetilkolin de, insulin salgisinda uyarici etkiye sahiptir. Atropin bu etkiyi bloke eder. Bütün bu etkenler insulin salgisinda etken olmakla beraber, plazma glukoz düzeyi ve kanin amino asit içerigi, primer etkisi olan etmenlerdir.

32. Insulinin etkileri Insülin, kan seker düzeyini azaltmada etkisi olan tek hormondur. Bu yolla, hiperglisemi (kan seker düzeyinin yüksek olusu) ve glikozüri (idrar seker düzeyinin yüksek olusu) insulin vasitasiyla önlenmis olur. Insulin, genelde anabolik etkisi olan bir hormondur. Glukozun kandan dokulara geçmesini uyarir ve glukoneogenezi uyaran diger hormonlarin etkilerini inhibe eder.

33. Iskelet kasi insulinin en önemli hedef dokusudur. Besin alinmasiyla kan insulin düzeyinin artmasiyla, insulin glukozun kandan iskelet kasina geçmesini uyarir. Insulinin olaydaki esas etkisi, kas hücrelerinde glukozu fosforlayici enzimlerden birisi olan hekzokinazin sentezini uyarma yoluyla olur. Kanda glukoz ve insulin düzeyleri yüksek oldugunda, kas hücreleri glukozu glikojen seklinde depo ederler. Insulin, glikojen sentezinde fonksiyonel olan enzimlerin aktivitelerini uyarir ve glikojen yikimini katalize eden enzimlerin aktivitelerini inhibe eder. Insulinin etkileri

34. Insulinin, iskelet kasindakinin aksine, karacigerde glukozun tutulmasinda dogrudan bir etkisi yoktur. Ancak, yine de hepatositlerde hücre içi seker metabolizmasinda kas hücrelerindeki etkisine benzer yolla bir etkisi vardir. Insulinin hem iskelet kasi, hem de karacigerdeki etkileri sonucu kan glukoz yogunlugu azalir ve makromoleküllerin sentezi fazlalasir. Insulinin etkileri

35. Insulinin üçüncü hedef yapisi, yag dokusudur. Besin alinisini takiben, kan glukoz ve insulin düzeyleri yükseldiginde glukoz, insulin etkisiyle yag hücrelerine de girer ve burada lipid sentezinde kullanilir. Lipid sentezini uyarmasi yanisira insulin, lipaz enzimini inhibe eder ve bu yolla lipidlerin parçalanmasi engellenmis olur. Insulin bazi aminoasitlerin iskelet kasi ve karaciger hücrelerine girisini uyarir. Bu yolla her iki dokuda da, protein sentezinin hizi artmis olur. Diger vücut dokularina somatotropik hormon ve androjenlerle birlikte etki ederek, bu dokularin normal büyüklüklerini almalarini saglar. Insulinin etkileri

37. Glukagon Glukagonun Yapisi ve Biyosentezi Langerhans adacigi A hücrelerinde üretilen glukagon hormonu, 29 amino asitlik tek bir zincirden olusan bir moleküldür. Insan, sigir, deve, siçan ve tavsan gibi memeli örneklerinde, glukagonun primer yapisi tayin edilmis ve yapinin ayni oldugu bulunmustur. Kuslardan ördekte 16., tavuk ve hindide 28. siradaki amino asitler memelilerdekinden farklidir. Fener baliginda da glukagonun, bazi bölgelerinde degisiklik olmasina ragmen, kus ve memelilerdekine benzer bir yapisi vardir.

39. Glukagon Salgisinin Düzeni Kanin glukoz düzeyinin azalmasi, A hücrelerinden glukagon salinmasini uyaran esas etmendir. Amino asitler, insulin kadar glukagon salgisini da uyarirlar. Bazi memelilerde, kanda miktari artan serbest yag asitlerinin, glukagon salgisini inhibe ettigi de, deneysel olarak gösterilmistir. Epinefrin ve norepinefrin, glukagon salgisini uyaran etkenlerdir. Asetil kolin glukagon salgisini çogaltir.

40. Glukagonun Etkileri Glukagon kan sekerini yükseltir. Ancak bu yöndeki tek hormon glukagon degildir. Katekolaminler, kortizol, büyüme hormonu gibi hormonlar da, kan seker düzeyini arttirirlar. Glukagon karacigerde, fosforilaz enzim sisteminin aktivasyonu yoluyla, glikogenolizi uyarir. Ancak, iskelet kasinda fosforilaz sistemini düzenlemede bir etkisi yoktur. Çünkü, memeli iskelet kaslari, fizyolojik olarak glukagon reseptörlerini içermez. Iskelet kasinda glikojenin çikisini, primer olarak epinefrin kontrol eder.

41. Glukagonun farmakolojik dozu, çogu vücut dokularini etkiler. Yüksek doz uygulanmasi, kalbi etkiler ve lipolizi uyarir. Lipolizin özellikle kuslarda, fizyolojik önemi vardir. Glukagon, karaciger hücrelerinin plazma zari reseptörleri ile etkilesir. Bu etkilesim sonucu, karaciger hücrelerinde cAMP fazlalasir. Burada birinci haberci glukagon, ikinci haberci cAMP tir.

42. Somatostatin Somatostatin, Langerhans adacigi D hücrelerinde üretilen bir hormondur ve hipotalamik somatostatin ile es yapiya sahiptir. Ayrica mide, bagirsak ve pankreastaki delta hücrelerinden de salinir. Pankreastaki A ve B hücrelerinin salgilarini; GH, TSH, gastrointestinal hormonlarin (gastrin, CCK, sekretin, motilin, VIP, GIP-gastrik inhibitör polipeptit, enteroglukagon) salinmalarini inhibe eder. Ayrica ekzokrin pankreas salgisini da inhibe eder. Ancak etkisini, yerel olarak mi ya da dolasimla gelerek mi meydana getirdigi kesin olarak bilinmemektedir.

45. Pankreas polipeptidleri Pankreas polipeptidleri, insan, koyun, sigir ve tavuktan elde edilmislerdir. Bunlar moleküllerinde 36 amino asit içerirler ve kan seker düzeyinin ayarlanmasinda görevleri yoktur. Mide salgisini uyarirlar. Safra kesesi kaslarinin gevsemelerini saglarlar. Ekzokrin pankreastan sindirim enzimlerinin ve bikarbonat salgisinin salinmalarini durdururlar. Pankreas polipeptidleri, proteince zengin besin alinmasini takiben salinirlar. Somatostatin, salinmalarinda durdurucu etkiye sahiptir.

46. GASTROINTESTINAL HORMONLAR Gastrointestinal hormonlari, gastrointestinal kanaldaki endokrin hücreler üretirler. Bunlar, kanalin iç yüzeyini döseyen epitel hücreleri arasinda serpistirilmis olarak bulunurlar. Diger endokrin bezler çok sayidaki hücrenin bir araya gelmesiyle olusmuslardir. Bezleri kesip çikarmak yoluyla, total olarak vücuttan ayirmak mümkündür. Oysa, gastrointestinal hücrelerin total olarak çikartilmalarinin imkani yoktur.

47. Gastrointestinal kanal dokusunun ekstraktlari, farkli fizyolojik etkilere sahip, farkli hormonlari içermektedir. Bu hormonlarin bazilari, pankreasta da üretilirler. Bu nedenle de, bazi arastiricilar bunlari gastrointestinal pankreatik hormon sistemi olarak da adlandirirlar. Memelilerde, gastrointestinal pankreatik sistemde, 14 hücre çesidinin varligi tanimlanmistir. Bunlardan 10'u sadece gastrointestinal epitelde, 3'ü hem gastrointestinal epitel ve hem de pankreasta ortaklasa bulunurlar. Sadece insulin üreten hücreler, yalniz pankreasta bulunur.

48. Gastrointestinal kanaldaki endokrin hücrelerin ortak yapisal özellikleri, apikal yüzeylerindeki plazma zarlarinda mikrovilluslarin bulunmasidir. Mikrovilluslar kanalin lümenine uzanirlar. Bu yolla, lümen içerigi ile hücre etkilesimi saglanmis olur. Hücrelerin ürettikleri salgi materyali, sitoplazmik taneciklerde saklanir. Her hücre tipine ait tanecigin büyüklügü farklidir ve tanecik içeriginin yogunlugu da, hücreden hücreye farklilik gösterir. Histolojik preparatlarda gösterilmeleri, immünohistokimyasal yollarla olur.

49. Bunun için, belirli bir hücrede üretilen belirli bir hormona karsi, bir antiserum hazirlanir. Bu antiserumun, hazirlanan preparatlara uygulanmasiyla, antiserum hücrenin ürettigi materyal ile reaksiyon verir ve hücre immünohistokimyasal yolla gösterilmis olur. Gastrointestinal hormonlarin yarilanma ömürleri, birkaç dakika arasinda degisir. Gastrointestinal hücrelerin genelde 5-hidroksitriptofani alma, karboksil gruplarindan arindirma ve 5-hidroksitriptamine çevirme özellikleri vardir. Gastrointestinal kanaldan salinan salgilar peptid tabiatlidirlar ve bunlar sindirim olayinda fonksiyonel olan fizyolojik düzenleyicilerdir. Ancak, yine de bazilarinin kesin fonksiyonlari henüz tam olarak bilinmemektedir.

52. Gastrin Gastrin hormonu ilk kez Edkins tarafindan, 1905 yilinda tanimlanmis ve kimyasal yapisi 1964 te tayin edilmistir. Memelilerde gastrinin dört farkli sekli tanimlanmistir. Bunlar moleküllerinde 34, 17, 14 ve 4 amino asit içerirler ve gastrin 34, gastrin 14, gastrin 4 olarak adlandirilirlar. Bütün gastrin formlari G hücrelerinde üretilirler ve muhtemelen G17, G14 ve G4 hormonlari G34' ün parçalanmasindan türeyen moleküllerdir. Hepsinin NH2 ucundaki 4 amino asit aynidir ve esas biyolojik aktiviteyi bu parça gösterir.

54. G 4 bagirsakta muhtemelen bir nörotransmitter olarak fonksiyon yapar. Gastrin hormonu, mideden HCl salgilanmasini uyarir. Mide kaslarinin kasilmalarini uyarir. Bunun sonucunda da, mide içerigi karismis olur. Kalsitonin ve insulin salinmasinda uyarici etkiye sahiptir. Ayrica mide, ince bagirsak ve pankreasta kan akisini hizlandirir. Gastrin salinmasinda en etken uyaran, sindirilmis proteinler ve amino asitlerdir. Triptofan ve fenilalanin, gastrin salinmasinda en etkili olan amino asitlerdir. Hipoglisemi, bombesin ve kalsiyum iyonlari gastrin bosalmasini uyarirlar. Mide lümenindeki HCl fazlaligi, gastrin negatif feedback yolu ile bosalmasini durdurur (Gastrin ile uyarilan HCl salgisinin artmasi, G hücrelerinden daha fazla gastrin salinmasini bastirir).

55. Kolesistokinin (CCK) Bir grup arastirici, 1928 yilinda incebagirsaktan kökenlenen bir maddenin, safra kesesinin kasilmasini uyarici bir etkisi oldugunu saptadilar. 15 yil sonra, 1943 yilinda diger bir grup arastirici da, yine incebagirsak kökenli bir maddenin pankreas enzimlerinin bosalmasinda uyarici etkili oldugunu gösterdiler. Etkilerinden dolayi ilk grup arastiricilar bulduklari maddeye kolesistokinin (CCK), ikinci gruptakiler, pankreozimin (PZ) adini verdiler. 1964 yilinda, her iki aktiviteyi ayni maddenin gösterdigi sonucuna varilmis ve hormon, kolesistokinin/pankreozimin (CCK/PZ) ikili adiyla adlandirilmaya baslanmistir.

56. Domuzdan 33 ve 39 amino asitli iki kolesistokinin formu elde edilmistir. Her iki formun molekülünün COOH ucundaki pentapeptid dizisi, gastrininki ile aynidir.

57. CCK33 ve CCK39 yanisira, simdilerde CCK8 ve CCK4 formlari da elde edilmistir. Doku ekstraktlarinda bu dört formun varligi tanimlanmasina ragmen, dolasimda hangi form veya formlarin oldugu kesin olarak bilinmemektedir. Molekülün aktif parçasi, COOH ucudur. Sindirim kanalinda CCK' nin yaygin bir etki alani vardir. 1-Pankreas enzimlerinin bosalmasini uyarir. 2-Safra kesesi kaslarinin kasilmalarini uyarir, Oddi sfinkterinin gevsemesini saglar. 3-Bagirsak hareketini uyarici etkisi vardir. 4-Mide içeriginin bosalmasini inhibe eder. 5-Ince bagirsaktan su ve elektrolitlerin emilmelerini inhibe eder.

59. Sekretin Bayliss ve Starling adli iki arastirici, 1902 yilinda bagirsak mukozasi ekstraktindan elde ettikleri bir kimyasal maddeyi, köpege enjekte etmisler ve eksokrin pankreas salgisinin uyarildigini saptamislar. Bu maddeye sekretin adini vermislerdir. Sekretinin moleküler yapisi daha sonra, 1960 yilinda domuzdan elde edilen örneklerde tanimlanmistir. Molekül, 27 amino asit içerir, linear bir yapisi vardir, gastrin ve kolesistokinin ile kimyasal bir benzerligi yoktur. Molekülün bütünü fizyolojik aktivite gösterir. Sekretin ekzokrin pankreasi etkileyerek, su ve bikarbonat iyonlarinin salinmalarini uyarir. Eksokrin pankreas enzimlerinin bosalmalarinda uyarici etkisi vardir.

60. Kolesistokininde, bikarbonat iyonlarinin ve eksokrin pankreas enzimlerinin bosalmalarini uyarir. Dolayisiyla, kolesistokinin ile sekretin, sinergistik etkileriyle fonksiyonlarini tek bir hormonun basardigindan daha kolay basarirlar. Incebagirsagin mideye yakin parçasinin lümenindeki asitlik, sekretin salgisi için esas uyarandir. Mideden duodenuma geçen kimusun asidik etkisi ile salinan sekretin, pankreastan bikarbonat iyonlarinin salinmasina yol açar. Bikarbonat iyonlarinin etkisi ile, duodenumdaki asidik ortam nötr hale dönüstürülmüs olur. Bu yolla da, duodenumda, pankreas sindirim enzimlerinin etkileri için uygun bir pH zemini saglanmis olur.

62. Vazoaktif intestinal peptid (VIP) Vazoaktif intestinal peptid molekülünde 28 amino asit içerir. Bütün sindirim kanalinda bulunmakla birlikte, bagirsak ekstraktlari en yüksek yogunlukta vazoaktif intestinal peptid içerir. Üretimi D1 hücreleri tarafindan yapilir. Molekülün tümü biyolojik aktiviteye sahiptir. Ancak, molekülün parçalari, daha zayif olmakla birlikte, biyolojik aktivite gösterirler.

63. Vazoaktif intestinal peptidin biyolojik etkileri Mide asit salgisini inhibe eder. Pankreastan bikarbonat salgisini uyarir. Karacigerden safra akisini uyarir. Sistemik kan basincini azaltici etkisi vardir. Sindirim kanali düz kaslarinin gevsemelerini uyarir. Karacigerde glikogenolizi uyarir. Yag hücrelerinde lipolizi uyarir. Sef hücrelerden pepsinojen salinimini uyarir. Prolaktin salinmasini düzenler. VIP kalpte de bulunmus ve koroner damarlar üzerinde vazodilatör etkileri var.

64. Gastrik inhibitör peptid (GIP)=glukoza bagimli insülinotropik peptid Gastrik inhibitör peptid, 43 amino asit içeren bir hormondur. Bütün ince bagirsak boyunca, K hücrelerinde üretilmekle beraber, en yogun olarak jejenumda bulunur. Salinmasi, besin alinmasini takiben olur. Gastrik inhibitör peptid mide asit salgisini inhibe eder. Pankreas Langerhans adaciklarindaki B hücrelerinden glukozla uyarilan insulin salgisini arttirir. Bu nedenle glukoza bagimli insulinotropik peptid olarak da adlandirilir.

65. P maddesi (substance P=SP) P maddesi 11 amino asitli bir peptid olup, beyin ve omuriligin afferent nöronlarinda yüksek yogunlukta bulunur. Ayrica mide ve bütün bagirsak boyunca, özellikle duodenum ve jejenumda çok fazla olmak üzere, P maddesi bulunmaktadir. Kan plazmasindaki total P maddesinin %45-70' i bagirsaktan kökenlenir. Vagus sinirinin elektriksel uyarisi, asetilkolin ve epinefrin, P maddesinin salinmasina yol açan etkenlerdir. P maddesi nörotransmitter bir madde olarak fonksiyon yapar. Sindirim sisteminde tükürük bezlerini uyarir. Kusma ve diskilama olaylarinda etkendir. Pankreasin eksokrin enzim salgisini uyarir. Düz kaslarin kasilmasinda uyarici etkisi vardir.

66. Motilin Motilin, 22 amino asit içeren bir hormondur. Ince bagirsakta, özellikle proksimal parçasi olmak üzere, bulunur. Motilin salinmasi, ince bagirsak içeriginin alkali hale dönüsmesiyle uyarilir. Mideden asit salgisi ve pepsinojen salinmasinda, Pankreas ekzokrin salgisinin bosalmasinda, Düz kaslarin kasilmasinda uyarici etkileri vardir.

67. Enteroglukagon Enteroglukagon bütün bagirsak boyunca mukozadaki L hücrelerinde üretilir. Ancak ileum ve kolon, daha yüksek yogunlukta enteroglukagon içerir. Enteroglukagonun kimyasal yapisi kesin olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte, molekülünde 22 ile 27 amino asit içerdigi tahmin edilmektedir. Sindirim sistemindeki glukagon en azindan iki formda bulunur. Birisi, moleküler agirligi bakimindan pankreas glukagonuna benzer. Digerinin moleküler agirligi, birincisinin iki misli kadardir. Moleküler agirligi daha fazla olan form, bagirsak ekstraktlarinda daha yogun olarak bulunur.

68. Enteroglukagon salinmasi, besin alinisini takiben hizlanir. Yag, seker, hipertonik sodyum solusyonu, kalsiyum ve magnezyum iyonlarinin deneysel olarak uygulanmalarida, enteroglukagon salinmasini uyarirlar. Enteroglukagonun biyolojik etkileri kesin olarak bilinmemektedir. Glikogenolizi uyardigi ileri sürülmektedir. Enteroglukagon