第六章其他制剂设备

第六章其他制剂设备 本章内容： §6.1 栓剂设备 §6.2 丸剂设备

§6.1 栓剂设备 本节内容： §6.1.1 概述 §6.1.2 栓剂的制备 §6.1.3 栓剂生产机械

§6.1.1 概述 • 栓剂系指以药物和适宜的基质配制成的借腔道给药的固体制剂。 • 其形状及重量因给药腔道的不同而异，在常温下其外形应光滑完整、无刺激性和有适宜的硬度及弹性。 • 栓剂是一种比较古老的剂型，过去也称为塞剂或坐剂，我国早在“史记”中就有类似栓剂的制备和应用的记载。 • 如今，在现代技术条件下经研究和开发，栓剂的应用越来越普及，目前已开发有100多种药物制成栓剂，有些还在开发中，如抗生素制成的栓剂应用的前景将成现实。

§6.1.1 概述 （一）栓剂种类、大小和形状（二）栓剂的作用特点（三）栓剂的机制

（一）栓剂种类、大小和形状 • 目前主要使用的栓剂有两种：肛门栓和阴道栓。 • 应用部位不同，栓剂药物的形状、重量也不同。 1.肛门栓 2.阴道拴 3.其他栓剂

1.肛门栓 • 一般规定成人用每枚重约2g，儿童用重约1g，长约3～4cm。 • 形状有圆锥形、鱼雷形。 • 其中以鱼雷形较好，塞入肛门后，在括约肌的收缩下易于压入肠内。

2.阴道拴 • 每枚重约3～5g，直径约1.5～2.5cm。 • 其形状有球形、卵形或鸭嘴形等，以鸭嘴形较好。

3.其他栓剂 • 如尿道栓、耳道栓、鼻用栓等。 • 这些栓剂临床上已很少使用。 • 上述栓剂的重量皆指以可可豆油或香果脂为基质的栓剂重量标准，其他基质因密度差异，栓剂重量也有差异。

（二）栓剂的作用特点 • 栓剂纳入腔道后，必须在体温下融化、软化或溶化，并能与体腔内分泌液混合，逐渐释放出药物，使药物分散或溶解在体液中，才能在给药部位被吸收，产生药理作用。 • 栓剂药物分不需通过吸收进入血液循环，只在给药的局部发挥作用的，和经直肠吸收进入血液循环，发挥全身性药物作用的两种。

与口服剂药物相比，栓剂有如下特点： 1.药物不受胃肠道pH值或消化酶的破坏； 2.减少或避免了药物对肝脏的毒副作用； 3.可避免药物对胃的刺激作用 4. 对不能或不愿吞服药物的患者或儿童，是一种较为方便的有效的给药途径。

（三）栓剂的基制 • 基质的作用是负载药物和给药物以赋形，因此要求基质在室温下有适宜的硬度和韧性，当塞入腔道时不变形和碎裂。 • 由于基质直接影响药物释放与吸收，基质在体温下应易融解、软化或溶化。 • 同时要求基质不与药物反应，性质稳定，不妨碍主药的作用及含量测定，不易霉变。 • 基质应对粘膜无刺激性、无毒副作用。

同时基质应具湿润性质和必要的酸价、皂化价、碘价等相关油脂物的特性。同时基质应具湿润性质和必要的酸价、皂化价、碘价等相关油脂物的特性。 • 基质可分为油脂性基质、水溶性基质和亲水性基质等三类。 • 常用的基质有可可豆油、氢化油和脂肪溶合物、甘油明胶等。 • 有时出于药理或生产的需要，在栓剂处方设计时还要使用一些附加剂，如防腐剂、硬化剂、乳化剂、着色剂、增粘剂及熔距修正剂（调节热带地区用栓剂的基质熔点）等。

§6.1.2　栓剂的制备 • 栓剂生产可分为栓剂配料、栓剂成型及包装三大工序。 • 配料作为栓剂生产的前工序，包括主药的粉碎、基质的熔融及二者的混合。 • 为了充分溶解和悬浮以及提高药物的吸收速度，主药应预分碎到10~15μm，并在匀化器中得到充分的均匀和分散。 • 基质熔融前先需分割成小块，于具有温度控制的带搅拌的熔解罐内，进行加热熔融，一般应先加入高熔点组分，后再加入低熔点组分，以减少低熔点组分长时间处于高温状态时形成不稳定晶体。

熔融的基质经过滤后即可投入混合罐与主药搅拌混合。通常采用桨式或螺旋式搅拌机进行混合，搅拌时应尽量避免空气混入。 • 配料工序的工艺流程如下：　主药→ 粉碎→ 精磨→ 过筛　　→混合（待灌装）　基质→ 切割→ 熔融→ 过滤 • 混合后的熔融原料即可进入成型工序。栓剂成型常有四种方式，为手工成型、冷挤压成型、热熔模制和压片机压制（此法只适用于片状栓剂）。

（一）手工成型 • 最简单和古老的栓剂制作方法是将含有主药的混合好的栓剂基质以手工搓制成型，常用淀粉和滑石粉做防粘着剂。 • 这种栓剂外形不一致，又不美观，已很少使用，只适于小量制备或实验用。

（二）冷挤压成型 • 此工艺多用于油脂性基质的制栓，其过程是先将药物与等量的基质置于容器内研匀，再将剩余基质加入研匀并制成团块，待冷后磨碎成末，最后将药料置于制栓机中挤压成型。 • 采用冷压制栓操作简单，制得的栓剂外形美观，既防止了不溶性固体药物在基质中的沉降，又避免了主药和基质因受热不稳定而变性。 • 但因生产效率低和成型过程中易搅入空气而造成计量不准，不易大量生产，我国很少应用。

（三）热熔模制 • 油脂性基质和水溶性基质均可采用本法制备栓剂，是应用最广泛的一种制栓方法。 • 热熔模制栓剂的过程是先将熔融原料倾入冷却过的金属模具或简易模具（用铝箔或塑料制成的模具）中冷却成型。 • 模制成型过程还可分为手工、半自动或全自动三种工艺。

1.手工注模及包装法 • 手工注模及包装的流程如图６－２所示。 • 过程中各工序均采用手工，成品可采用铝箔、塑料袋或塑料盒包装，月产量少于４００００粒。

2.半自动注模及包装法 • 此种工艺用半自动灌注机和包装机生产。 • 在半自动灌注机上手工灌注药液和铲除余料，而模具自动转位及冷却。 • 在包装机上手工使栓剂就位，其后由机器自动完成塑料盒成型或铝塑热封及成品冲切等工作。 • 其流程如图６－３所示。 • 半自动生产班产可达　４００００～４０００００粒。

3.自动化生产及包装法 • 此工艺中栓剂是灌注在塑压成型的简易塑模中，在经封合、冷却、冲切、装盒等工艺过程。 • 这种全自动化过程的班产量达８０００粒以上。

§6.1.3　栓剂生产机械 （一）配料设备及机械（二）栓剂成形机械

（一）配料设备及机械 • 栓剂生产的配料工艺中，常用的设备主要有粉碎机、筛分机、混合罐及熔融罐等，除熔融罐外，其他设备均在第二章中有所介绍，这里主要介绍熔融罐的结构及原理。 • 栓剂基质的熔解是在熔融罐中进行的。 • 根据基质的熔解过程，要求熔融罐应具有恒温及过滤的功能。 • 为此，熔融罐采用水浴夹套加热，罐外加保温层，罐内使用低速搅拌器，以防止高速搅拌中空气的带入而产生气泡。

从结构上熔融罐可分为分离式和整体式两类。 • 分离式是指栓剂基质的熔融、过滤和保温贮存是分别由带有水浴的搅拌罐、过滤器和带有保温的料筒三个独立设备构成。 • 而整体式是将上述三个设备组合在一起，构成一个熔融罐，在一个设备里完成栓剂熔融的全部过程。

整体式熔融罐结构如图６－４所示。 • 其由上下两部分组成，上部是一个８０～１００Ｌ的不锈钢制的锥底主罐，在罐的底部及四周设有水浴夹套，使用电加热或蒸汽盘管加热。 • 要求用恒温控制器控制水浴保持恒温在５０℃左右，以防基质过热。 • 为保证各处水温均匀，需在水浴中设置搅拌器。 1-溶液搅拌；2-水浴搅拌；3-熔融罐主罐； 4-水浴；5-阀；6-过滤器；7-温度控制器； 8-电热元件；9-挡板；10-熔融罐副罐

下部也是一个带有恒温水浴的不锈钢制副罐，水浴温度保持在４０℃左右。下部也是一个带有恒温水浴的不锈钢制副罐，水浴温度保持在４０℃左右。 • 为清洗、维修方便，上下两部分做成可拆联接。 • 下部副罐的容量可根据生产规模在４００～１０００Ｌ左右。 • 副罐的搅拌速度要求要低些，以防止夹带气体入料。 • 为保证熔融物料温度均匀和强化低速下的搅拌效果，于副罐内壁设有宽度为１５～３０ｍｍ的四个垂直挡板。 1-溶液搅拌；2-水浴搅拌；3-熔融罐主罐； 4-水浴；5-阀；6-过滤器；7-温度控制器； 8-电热元件；9-挡板；10-熔融罐副罐

在锥底主罐和下部副罐的联接法兰处还设有管道过滤器，用孔径为２００μｍ的尼龙丝网或不锈钢丝网，滤除基质中可能有的纸屑、塑料碎片等杂质，以保证基质的纯净。在锥底主罐和下部副罐的联接法兰处还设有管道过滤器，用孔径为２００μｍ的尼龙丝网或不锈钢丝网，滤除基质中可能有的纸屑、塑料碎片等杂质，以保证基质的纯净。 • 在控制熔融罐的恒温温度时，虽然较低的水浴温度降低了熔融速度，却能保持较多的晶种（未熔化的微晶），可以避免由于高温（如８０～１５０℃）造成栓剂冷却时，如可可豆油等基质产生不稳定的同质异晶。 1-溶液搅拌；2-水浴搅拌；3-熔融罐主罐； 4-水浴；5-阀；6-过滤器；7-温度控制器； 8-电热元件；9-挡板；10-熔融罐副罐

（二）栓剂成形机械 • 栓剂成形机械分有栓剂挤压机、栓剂注模机、栓剂压片机。 • 由于大批量生产中很少采用冷挤压工艺，以及只有片栓剂才用压片机，故此处仅介绍栓剂注模机。 • 栓剂注模机还分有直线型及旋转型等型式，在注模机上将完成注模、冷却、出料等过程，用以完成栓剂的浇注成型。

1.QGJ旋转式栓剂注模机的工作原理 • 图6-5所示为半自动的QGJ型栓剂注模机的工作原理图，环形轨道上装有八副灌注模具，做间歇回转。 • 待回转停位时，环形轨道下移，使模具落位于冷却板上，各模具内药物被冷却成形。 • 在转位开始前利用气缸将环形轨道及注模同时顶起（离开冷却板）再转位。 • 在圆环形冷却板上有一处缺口（对应着八副模具之一），成形冷却后的栓剂在缺口处出料。

环形轨道每回转一周八次停位，使注模依次于各工位处完成灌装、冷却、铲除余料、脱模出料等过程。环形轨道每回转一周八次停位，使注模依次于各工位处完成灌装、冷却、铲除余料、脱模出料等过程。 • 针对不同基质的冷却速度及生产量要求可以调整轨道的旋转、停位时间。针对基质的不同要求可自动控制料桶的恒温温度。

2.QGJ注模机结构简介 　　注模机主要由机械传动、注模、导轨、冷却板、气动系统、制冷给水系统、控制系统等组成。（1）传动机构（2）注模板（3）冷却板（4）气动提升机构（5）制冷给水系统（6）保温料桶（7）电器控制系统

（1）传动机构 • 旋转式注模机上各注模板在机器上的间歇回转运动是通过一套减速、间歇机构完成的。 • 180W的电动机带动减速机构以保证每次转位的间歇时间为5.2s，再拖动间歇转位机构带动一个大链轮。 • 间歇回转的大链轮拨动装有134只1/2英寸链子辊的上轨道旋转。 • 八副注模板通过定位销均布固定在上轨道上，并可轻易的从轨道上装拆，以便于模具的清洗和更换。

上轨道坐落于装有180只φ10的钢珠的托板上，当上轨道回转时，其下表面通过钢珠在托板上滚动，同时各注模板的外侧都装有一对垂直轴承和一对水平轴承，用以支撑在托板外缘的上伸部位，以降低间歇回转时的摩擦损耗。上轨道坐落于装有180只φ10的钢珠的托板上，当上轨道回转时，其下表面通过钢珠在托板上滚动，同时各注模板的外侧都装有一对垂直轴承和一对水平轴承，用以支撑在托板外缘的上伸部位，以降低间歇回转时的摩擦损耗。 • 回转的上轨道和不动的托板仅与注模板的四个凸耳（见图6-6）有关的部位接触，注模板的下表面总是裸露的，以便于和冷却板接触传热。 1-下模；2-上模；3-定位销；4-拦液框；5-螺钉；6-垂直滚轮；7-水平滚轮；8-压紧手柄；9-凸耳

（2）注模板 • 注模是栓剂成型工具，其结构如图6-6所示。 • 为了便于清洗和更换栓剂规格，注模在机器上是独立可拆卸的部件。 • 为了导热好和脱模方便，注模用铝合金制作，并作成上下拼合结构。 • 与横向拼合模具相比，上下拼合形式分模线最短，而且出料方向与栓剂轴线一致，便于出模。 1-下模；2-上模；3-定位销；4-拦液框；5-螺钉；6-垂直滚轮；7-水平滚轮；8-压紧手柄；9-凸耳

（3）冷却板 • 冷却板的作用是通过与模具底面直接接触进行传导散热，铝制的冷却板也分成上下两个部分。 • 在上冷却板的下表面加工有S型的冷水通道，如图6-7所示，下冷却板是个密封盖板，和装有冷却水进出口接管，上下冷却板以橡胶垫片密封，冷却板上的60°缺口（此处的螺钉孔中心线夹角为65°，见图6-7）是供成型栓剂出料所用。图6-7 上冷却板结构图

为使单位时间的传热量趋于均匀，冷却水进口置于栓剂成形后待出料之前，冷却水出口至于待灌注之前。为使单位时间的传热量趋于均匀，冷却水进口置于栓剂成形后待出料之前，冷却水出口至于待灌注之前。 • 为了节约冷量和减少大气凝水，冷却板底部及四周均需用泡沫塑料做隔热层。图6-7 上冷却板结构图

(4)气动提升机构 • 当上轨道拖带注模板转位停歇期间，七副注模板落于冷却板上，仅待出料的一副注模板由轨道支持在冷却板的出口处。 • 此时轨道支撑平面低于冷却板平面3~5mm。 • 待完成了灌注、冷却、铲除余料、出料等工序的操作过程后，和托板固连一体的气缸将轨道提升6~10mm，便将各注模板的底面提升到距冷却板表面高出3~5mm的位置，即模板成悬空状态。

待间歇机构拖着上轨道转位完成后，气缸下降到原位，注模板再次被置于冷却板上。待间歇机构拖着上轨道转位完成后，气缸下降到原位，注模板再次被置于冷却板上。 • 气动提升机构的动作必须要与机械间歇运动的动作在时间上协调匹配。 • 在气动控制系统需要完成气泵启动的时间间隔、气缸上下速度的调节及气压压力的控制，这些均使用电磁阀由程序控制台集中控制。

（5）制冷给水系统 • 在注模机上具有独立的制冷给水系统，其流程如图6-8所示。 • 利用压缩气体膨胀制冷，将冷却板回水冷却降温后，由泵将冷水输到冷却板，待与注模换热后返回冷水槽。 • 冷水槽中的紫铜蒸发器蛇管内的低温液化气体受热蒸发后，再回压缩机，如此循环使用。图6-8 制冷给水系统流程图 1-压缩机；2-冷凝器； 3-过滤器；4-电磁阀； 5-热力膨胀阀；6-蒸发器；7-温度计；8-冷水槽； 9-水渠

（6）保温料桶 • 在注模机上，与回转台的中央对称置放有两支不锈钢制的水浴料桶，可容纳一般生产所需的已融配好的原料。 • 两支料桶一则易于保证整机的机械平衡，另外有一支料桶用于为铲除下来的余料提供足够的加热熔融时间。 • 料桶外表设有保温隔热层，其结构见图6-9。图6-9 保温料桶的结构示意 1-出料管；2-水浴夹套；3-内筒；4-提耳；5-竖直挡板； 6-夹套定位块；7-气泵匀热器；8-铂电阻测温元件；9-电加热器

料桶位于水浴夹套中间，以电加热保证水浴恒温，用气泵匀热器保证水浴夹套内各处温度一致。料桶位于水浴夹套中间，以电加热保证水浴恒温，用气泵匀热器保证水浴夹套内各处温度一致。 • 气泵匀热器是一支和压缩空气管相连的管子，插入水浴夹套内的一端弯成与桶壁相切，并向上倾斜45°（见图示）成喷嘴状，另一端经一个二位三通电磁阀与压缩空气管相连，未通电时，匀热器管内充满水，接电后压缩空气以一定速度注入水浴加套，从而达到使水搅动温度均匀的目的。 • 喷水的时间、压力和频率可调。图6-9 保温料桶的结构示意 1-出料管；2-水浴夹套；3-内筒；4-提耳；5-竖直挡板； 6-夹套定位块；7-气泵匀热器；8-铂电阻测温元件；9-电加热器

恒温监控是通过直读温度计和由铂电阻测温元件通过可控硅恒温控制器来实现。恒温监控是通过直读温度计和由铂电阻测温元件通过可控硅恒温控制器来实现。 • 料桶内所装的竖直的挡板是为了配合可调速的搅拌器（图中未画）强化料液混匀和保证温度均匀的。 • 搅拌器应取不易夹带气体入液的低速为宜。图6-9 保温料桶的结构示意 1-出料管；2-水浴夹套；3-内筒；4-提耳；5-竖直挡板； 6-夹套定位块；7-气泵匀热器；8-铂电阻测温元件；9-电加热器

锥形的内筒底便于出料，但锥角不宜太小，否则易形成搅拌死区，造成不溶性主药的沉淀。锥形的内筒底便于出料，但锥角不宜太小，否则易形成搅拌死区，造成不溶性主药的沉淀。 • 料桶出口管的间断放料也是通过放料气阀控制的。图6-9 保温料桶的结构示意 1-出料管；2-水浴夹套；3-内筒；4-提耳；5-竖直挡板； 6-夹套定位块；7-气泵匀热器；8-铂电阻测温元件；9-电加热器

（三）栓剂包装机械 • 为了防止栓剂机械在贮运中受热、受力而熔化、粘着及变形、破碎，栓剂必须进行可靠的包装。 • 常用的栓剂包装机械有塑料制盒机和栓剂热压机。

1.塑料制盒机 • 塑料制盒分有吹塑成型及吸塑成型两大类。 • 吹塑成型的塑料盒质量好，但机器结构复杂。 • 吸塑成型的塑料盒壁厚变化明显，但结构较简单。

吸塑制盒机的原理如图6-10，厚度为0.2mm的PVC塑料成卷地置于料辊1上，主送料轮7间歇工作，牵引塑料带每次前进一定长度。吸塑制盒机的原理如图6-10，厚度为0.2mm的PVC塑料成卷地置于料辊1上，主送料轮7间歇工作，牵引塑料带每次前进一定长度。 • 辐射加热器由气缸推送到顶板上方对塑料进行加热。 • 当塑料软化后，另一垂直气缸将真空吸模推升，使与顶板间的塑料周边压紧，同时接通真空系统，将塑料吸塑成型。 • 其后加热器退回，塑料冷却定型后，吸模下降，起模板将塑料盒推出模具，并在以后的工位上成品落料（图中未画出）。至此一个循环过程结束。

2.栓剂热压机 • 指铝塑、纸塑和双塑等不同包装材料在高频加热后，利用模具将塑料膜依栓剂、片剂等外形成型，再将覆盖材料与塑料膜之间置入成型药物并热压封合的联动机械，将在其他章节进行介绍。

（四）栓剂生产自动机 • 近年来许多新型自动生产栓剂的机器陆续制成，它能实现包装材料在模具中的成形、液体药物直接灌注在成型包装材料中、立即热压封合包装材料等自原料药经成型到包装的全过程。 • 这种栓剂生产自动化连续过程易于保证无菌生产，更适于热带气候，贮存中无须冷冻。 • 即使栓剂熔化，模型包装任能使其保持原形，再经冷却后药物形状不变，不影响患者使用。

比较典型的栓剂生产自动机有双塑包装和双铝包装两大类。比较典型的栓剂生产自动机有双塑包装和双铝包装两大类。 • 前者生产各种双塑简易模栓剂，其操作是从两卷塑料桶开始，自动地完成塑料带的熔接和栓模成型、栓剂灌装、产品冷却、栓剂封口包装、冲切等工序。 • 可以方便的更换不同规格（容量及尺寸）、形状的栓剂模具。 • 自动机还能在每块小包装的栓剂板上打印数码和完成两粒之间的预制切口，以便于患者从板上分离单个栓剂。

在双铝箔包装的栓剂生产自动机械上，铝箔上的栓剂模型是用模具冷压制成型的，然后两条铝箔带有滚轮合拢。在双铝箔包装的栓剂生产自动机械上，铝箔上的栓剂模型是用模具冷压制成型的，然后两条铝箔带有滚轮合拢。 • 于灌装工位利用楔形机构撑开罐装口，同时灌装头插入带模中灌注药物。 • 经冷却后栓剂成型，再于积压封和工位封和灌装口。 • 再经打批号、预制分离切口、冲切一定长度、装盒。 • 冷却后封口可以防止栓剂冷却过程中，由于体积收缩造成腔内真空和使栓剂在凝固过程中发生变形而影响产品质量。

栓剂生产自动机个操作工序通常都是自动的，一般只需调换铝塑带及添加料液即可，其他诸如料桶的恒温及液位控制、热封温度控制成型带的平衡及各个工位的动作均由电器箱和程序控制器自动控制，故其具有很高的生产效率，是现代栓剂生产的发展趋势。栓剂生产自动机个操作工序通常都是自动的，一般只需调换铝塑带及添加料液即可，其他诸如料桶的恒温及液位控制、热封温度控制成型带的平衡及各个工位的动作均由电器箱和程序控制器自动控制，故其具有很高的生产效率，是现代栓剂生产的发展趋势。

第六章 其他制剂设备