В.С. Хорошков

1. Институт теоретической и экспериментальной физикиОтдел Медицинской физики Относительная биологическая эффективность ионизирующих излучений и её роль в дистанционной лучевой терапии злокачественных новообразований В.С. Хорошков • Поглощенная доза – мера воздействия на живую материю • Ионизирующие излучения, используемые в лучевой терапии • Основные механизмы поражения клетки • Радиорезистентность опухоли и её основные причины • Относительная биологическая эффективность ионизирующих излучений • Хроника

2. Основная мера воздействия Основная мера воздействия Основная мера воздействия Поглощенная доза энергия, переданная веществу ионизирующим излучением Передача энергии происходит, в основном, путём ионизации атомов и молекул живой материи Dose Dose Единица энергии Единица поглощённой дозы

3. Основная мера воздействия Доза за курс облучения 60 ÷ 70 Гр Доза за фракцию 2 ÷ 4 Гр Доза за фракцию 2 ÷ 4 Гр Dose Энергетический (радиобиологический) парадокс За фракцию 1 кг материи передаётся 0.5 ÷ 1 кал

4. Ионы углерода 60Coγ Мегавольтное γ-излучение Протоны X-лучи Изменение дозы по глубине при облучении различными типами ионизирующих излучений Depth Dose

5. 5 4 3 1 2 6 5 Наиболее важные локализации лучевого поражения клетки:1 – однонитчатые разрывы в ДНК; 2 – двунитчатые разрывы в ДНК; 3 – нарушение связи ДНК с белком; 4 - нарушение структуры ДНК-мембранного комплекса; 5,6 – разрушение ядерной (5) и митохондриальной мембран (6) Radiation vs CELL ??? Лучевая терапия – нанотехнология или нет ???

6. Основные механизмы воздействия ионизирующих излучений на клетку • Хромосомные абберации • Повреждение внутриклеточных мембран (нарушение метаболизма) • Образование свободных радикалов и перекисей (фрагментов ионизированных молекул) CELL vs Radiation

7. Два сценария развития событий Сублетальные повреждения не переходят в летальные: репарационные процессы в клетке осуществляют «ремонт» ионизационных повреждений и/или происходит быстрая рекомбинация образовавшихся ионов (свободных радикалов и перекисей) до наступления митоза «Поломка» не ремонтируется. Она изначально летальная или сублетальная переходит в летальную. Например, двойные разрывы хромосомы практически всегда летальны. Трагический финал наступает при первом или последующих митозах – последующие поколения клеток нежизнеспособны – они погибают CELL vs Radiation Энергия, затраченная на ионизацию, затрачена зря

8. Опухоль vs.нормальная ткань Радиочувствительность опухолевых и нормальных тканей (клеток) отличается незначительно – на 20÷25%; как правило, радиочувствительность опухолевых клеток выше. Отличие репарационных способностей выражено сильнее – 2÷3 раза, но корреляции (опухолевые – нормальные) нет. CELLs

9. Терапевтический интервал (гибель клеток) Target

10. Радиорезистентность опухоли (гибель клеток) Radioresistance

11. Основные причины радирезистентности • Гипоксия тканей опухоли • Неадекватность клеточного цикла Radioresistance

12. Гипоксия тканей опухоли В отсутствии свободного кислорода образовавшиеся ионы быстро рекомбинируют. Репарация «поломки» (рекомбинация) успевает пройти раньше, чем это скажется на жизнедеятельности клетки. Это явление – зависимость репарационной способности, т.е. смертности клеток от наличия или отсутствия кислорода получило название относительного кислородного эффекта (ОКЭ) OXYGEN !При одной и той же поглощенной дозе

13. Клеточный цикл Клетка наиболее радиочувствительна в периодах: и M G2 Длительность клеточного цикла: 12÷48 часов CELL М – митоз, G1- предсинтетический период, S – период синтеза ДНК, G2 – постсинтетический период, G0 – возможная фаза покоя

14. Неадекватность клеточного цикла При медленно протекающем цикле за 1.5÷2 месяца курса облучения удаётся нанести летальные повреждения лишь малой доле клеток, находящихся в периодах G2 и M CELL Быстрый цикл злокачественных клеток также чреват радиорезистентностью опухоли – злокачественных клеток «ремонтируется» за цикл меньше, но число клеточных циклов злокачественных клеток, а следовательно и митозов - больше

15. Методы борьбы с радиорезистентностью опухолей • Ускорение (замедление) клеточного цикла • Оксигенация тканей опухоли • Искусственная гипоксия здоровых тканей • Применение электронакцепторных соединений и т.п. Radioresistance

16. Линейная передача энергии (ЛПЭ) Редкоионизирующие излучения: • Рентген, фотоны, протоны ЛПЭ = 3÷5 кэВ/мкм Плотноионизирующие излучения: • Нейтроны, π-мезоны, ионы тяжелее протонов ЛПЭ до 150 кэВ/мкм LET

17. «Первое свидание» лучевой терапии с плотноионизирующими излучениями • Радиобиологические исследования: 1936г., Беркли, США,Lawrence J.H., Aeberlcold P.C. • Трагедия доктора Роберта Стоуна: 1939-1943гг., Беркли, США, ОБЛУЧЕНИЕ нейтронами 249 больных – обескураживающие результаты HADRONS

18. Хромосомные абберации.Число актов ионизации в масштабах ДНК Плотноионизирующие излучения (до 150 кэВ/мкм) – множество актов ионизации, множество двухнитиевых летальных неремонтируемых «поломок». Практически вся поглощенная энергия затрачена полезно – на создание летальных хромосомных аббераций CELL Редкоинизирующие излучения (3-5 кэВ/мкм) – 1÷2 акта ионизации, в большом количестве случаев однонитиевые сублетальные, легко репарируемые «поломки». Большая часть энергии потрачена зря

19. Два сценария развития событий Сублетальные повреждения не переходят в летальные: репарационные процессы в клетке осуществляют «ремонт» ионизационных повреждений и/или происходит быстрая рекомбинация образовавшихся ионов (свободных радикалов и перекисей) до наступления митоза «Поломка» не ремонтируется. Она изначально летальная или сублетальная переходит в летальную. Например, двойные разрывы хромосомы практически всегда летальны. Трагический финал наступает при первом или последующих митозах – последующие поколения клеток нежизнеспособны – они погибают CELL vs Radiation Энергия, затраченная на ионизацию, затрачена зря

20. Относительная биологическая эффективность (ОБЭ) Формально, разница в эффективности использования поглощенной энергии (дозы) получила название – относительная биологическая эффективность. ОБЭ искусственного источника фотонов 60Co принята за единицу RBE

21. «Безразличие» плотноионизирующих излучений к гипоксии Плотность актов ионизации, плотность и количество появляющихся активных радикалов и перекисей столь велики, что даже в условиях дефицита кислорода рекомбинация всего этого множества оказывается невозможной HYPOXIA

22. Зависимость ОБЭ и ОКЭ от ЛПЭ Спад кривых после ЛПЭ ≈ 100кэВ/мкм – сверхубийство (overkill) RBE&ROE vs LET • ОБЭ зависит не только от свойств излучения – ЛПЭ, но и от: • свойств облучаемого объекта (вернёмся) • от «желаемого» биологического эффекта

23. ! ! ! Два важных обстоятельства, определяющих результативность применения плотноионизирующих излучений с высокими ОБЭ ! ! !

24. ОБЭ выше для репарируемых, т.е. для радиорезистентных клеток RBE

25. Относительная биологическая эффективность зависит: • от сорта частиц • от энергии частиц и • от свойств объекта!!! (клеточный состав, кровоснабжение, стадия опухоли и т.п.). ОБЭ колеблется для плотноионизирующих частиц от 1.5 до 3 и более: Dбиол.[кобальт۰грей ۰ эквив.]= ОБЭ ۰Dпогл. RBE

26. ОБЭ выше там, где надо(сечение ионизации обратно пропорционально скорости частиц) RBE RBE

27. Планомерное уменьшение среднего числа фракций за курс в HIMAC. Клинический результат не ухудшался. Клиническое подтверждение феномена слабой зависимости для ионов углерода «момент облучения – участок клеточного цикла» и биологического (клинического) эффекта.

28. хроника

29. «Первое свидание» лучевой терапии с плотноионизирующими излучениями • Радиобиологические исследования: 1936г., Беркли, США • Трагедия доктора Роберта Стоуна: 1939-1943гг., Беркли, США, ОБЛУЧЕНИЕ нейтронами 249 больных – обескураживающие результаты HADRONS

30. К счастью, медицина не только консервативна, но и «злопамятна» Новая попытка использования быстрых (1 МэВ и более) нейтронов была предпринята лишь в 1970 г. В Хамерсмитском госпитале (Лондон). К началу 21 века в мире работало около 20 центров лучевой терапии с использованием быстрых нейтронов, облучено более 20 тысяч больных NEUTRONS

31. Нейтрон-захватная терапия (BNCT) Главная идея: • Опухоль насыщается 10B • Идёт многоступенчатая ядерная реакция – захват ядрами бора тепловых и надтепловых нейтронов • Выход медленных α-частиц, ядер лития и фотонов с очень высокой плотностью актов ионизации Таким образом, активно повреждаются лишь ткани, насыщенные 10B – опухоли и метастазы NEUTRONS

32. BNCT хроника • 1935 г. – Taylor H.J., Goldhaber. «Декларация о намерениях» • 1936 г. – LocherG.L. Предложение облучать внутричерепные новообразования • 1951 – 1961 гг. – первые исследования: Массачусетский технологический институт (MTI), Брукхевенская национальная лаборатория (исследовательские реакторы). Неудачи из-за плохого накопления бора в опухоли были объяснены лишь в 1991 г. (D.N. Stalkin) • 1968 г. – Япония (H. Hatanaka), BSH – Na2B12H11SH • 1990 – 1992 гг. – опять США и Европа BNCT

33. Главные проблемы и трудности развития нейтронной терапии • Создание компактного источника нейтронов для размещения в клинике • Конструирование химического соединения (BNCT) для эффективной доставки бора в опухоль и метастазы • Недостаточность радиобиологической базы данных – неопределенность значения ОБЭ для каждого конкретного случая и, соответственно, проблема отбора больных и выбор дозы NEUTRONS

34. Ионная терапия (ионы углерода) • Сочетание прекрасного дозового распределения и высокого значения ОБЭ (3 и более) • Первый центр ионной терапии – 1994 г.HIMAC, Чиба, Япония • Сегодня в мире работают 6 центров ионной терапии, облучено более 9270 больных, в основном в Японии (HIMAC) CARBON

35. Центры ионной терапии (ионы углерода, декабрь 2011г.)

36. 6

37. 6

38. Выводы • Плотноионизирующие излучения – эффективный инструмент лечения радиорезистентных опухолей • Широкомасштабное внедрение плотноионизирующих излучений в реальную клинику пока «ещё в пути». «Избирательность» их действия (зависимость от свойств объекта) требует серьёзных и длительных радиобиологических исследований Conclusion

39. И самый главный вывод • В России есть единственный пучок многозарядных ионов углерода – в ИТЭФ • Необходимо его сохранить (восстановить) и продолжить радиобиологические, предклинические и клинические исследования.

40. Спасибо за внимание !!!