1. NEUROTROPNÍ SPAZMOLYTIKA

1. 1. NEUROTROPNÍ SPAZMOLYTIKA Cévní spazmolytika (vazodilatancia) Mimocévní spazmolytika (Git, bronchy a urogenitální trakt) 2. MYOTROPNÍ SPAZMOLYTIKA Koronární Ostatní

2. NEUROTROPNÍ - CÉVNÍ a1-LYTIKA 1. přímo působící syntetická neselektivní - fenoxybenzamin, fentolamin, tolazolin - blokují a1 i a2 receptory selektivní - prazosin, terazosin, metazosin, urapidil námelové alkaloidy Dihydroergotoxin 2. nepřímá Reserpin, guanethidin PARASYMPATOMIMETIKA b2-MIMETIKA

3. NEUROTROPNÍ - MIMOCÉVNÍ PARASYMPATIKOLYTIKA a) terciárním dusíkem v molekule atropin, skopolamin, pitofenon b) kvarterním dusíkem-tzv. oniová parasympatolytika butylbromid skopolaminu, tropenzilin, oxyfenon, glykopyrolát, pirenzepin, ipratropium, poldin Indikace biliární, střevní nebo renální koliky Kontraindikace hypertrofie prostaty, glaukom, střevní atonie (paralytického ileu), refluxní ezofagitídy, stenózy pyloru. b2-MIMETIKA bronchodilatancia, tokolytika

4. MYOTROPNÍ - KORONÁRNÍ NITRITY, NITRÁTY Mechanizmus účinku spočívá v dilataci koronárních tepen a kapacitního řečiště. Podle lékových forem a způsobu použití je dělíme: - přípravky pro akutní použití - přípravky pro preventivní léčbu MOLSIDOMIN DIPYRIDAMOL

5. MYOTROPNÍ - OSTATNÍ ALKALOIDY OPIA A JEJICH DERIVÁTY Patří sem alkaloidy opia obsahující se své struktuře izochinolinové jádro. papaverin, drotaverin, mebeverin, alverin, fenpiverin blokáda Ca2+ kanálů - spazmolytický efekt odpovídá asi 1% spazmolytického účinku opia. Působí na hladké svalstvo GIT, urogenitálního traktu, dýchacích cest, kůže a cév - indikace - dysmenorea, střevní, biliární a renální koliky, spazmy cév v oblasti oka nebo vnitřního ucha. Výhodná je kombinace s atropinem a analgetiky. Nežádoucí účinky jsou vzácnější (alergie, bolest hlavy). Nejzávažnější je proarytmogenní - tzv. chinidinový efekt.

6. MYOTROPNÍ - OSTATNÍ ACE-I INHIBITORY, BLOKÁTORY AT1-RECEPTORU BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLU KYSELINA NIKOTÍNOVÁ A JEJÍ DERIVÁTY zlepšuje reologické vlastnosti krve, snižuje tendenci trombocytů k agregaci -zvyšuje obsah ATP v erytrocytech a výrazně zvyšuje cévní prokrvení hlavně v periferii. Při podání kyseliny nikotinové a jejich derivátů dochází rovněž k snížení plazmatických hladin cholesterolu i triglyceridů. xantikol nikotilát XANIDIL, XANIDIL RET tbl,inj; kyselina nikotínová (kompozitní přípravky vit. B)

7. MYOTROPNÍ - OSTATNÍ • XANTÍNOVÉ DERIVÁTY • inhibují fosfodiesterázu -  cAMP + blokáda adenozinových A2-receptorů - vazodilatace • liší se afinitou k tkáním • Pentoxifylín • snižuje krevní viskozitu převážně v oblasti mikrocirkulace - zlepšení krevního průtoku a nasycení tkání kyslíkem.Inhibuje agregabilitu a adhezivitu trombocytů. Zvyšováním koncentrace ATP v erytrocytech při současném zvýšení nábojového potenciálu zlepšuje jejich elasticitu a formovatelnost. • Pentoxifylin má pravděpodobně protizánětlivý a cytoprotektivní účinek, působí inhibičně na tvorbu cytokinů (TNF) a zároveň snižuje aktivaci neutrofilů.

8. MYOTROPNÍ - OSTATNÍ Etofylín podobné farmakologické účinky jako teofylín, působí silněji vazodilatačně, především v oblasti mozkových tepen. Slabší bronchodilatans.

9. MYOTROPNÍ - OSTATNÍ HYDRALAZINY - ne zcela jasný mechanizmus účinku - arterie. Po jejich podání dochází rychle ke značnému poklesu krevního tlaku a k reflexní tachykardii. Tím se snižuje perfuze a zvyšuje spotřebu kyslíku v myokardu (nebezpečí zhoršení obtíží u nemocných s ICHS). Používají se jako antihypertenziva nejsou však vhodná v monoterapii. Indikací je těžší hypertenze, kde se kombinují s b-blokátory a diuretiky (jako prevence sklonu k retenci tekutin). Nezhoršují průtok krve a funkci ledvin, proto je lze podávat u nemocných s renálním onemocněním, nebo u nefrogenních hypertenzí. Jsou lékem volby u těhotenské gestózy. Nitrožilní podání se používá ke zvládnutí hypertenzních krizí. Zahájení terapie je spojeno s častým výskytem ortostatické hypotenze, závratí, palpitací a bolesti hlavy.

10. MYOTROPNÍ - OSTATNÍ Dihydralazin dlouhodobá aplikace vyšších dávek může vést ke vzniku "lupus-like syndromu" a to u tzv. pomalých acetylátorů, což jsou jedinci s geneticky podmíněnou nižší aktivitou N-acetyltransferázy. Endralazin pro modifikaci molekuly nepodléhá v játrech acetylaci. Tím se snižuje riziko lupus-like syndromu na minimum. Dihydralazin HYDRALAZIN tab, NEPRESOL tab,inj; endralazin MIRETILAN tab

11. MYOTROPNÍ - OSTATNÍ Minoxidil je nejsilněji působící vazodilatační látka, vhodná k léčbě nejtěžších forem hypertenzí, rezistentních na ostatní antihypertenzní léčbu. Terapie je spojená s retencí vody a solí se vznikem edémů, s exsudativní perikarditídou až polyserozitídou. Závažná je reflexní tachykardie se zhoršením ICHS. Pravidelně se objevuje hypertrichóza. Diazoxid Nitroprusid

12. MYOTROPNÍ - OSTATNÍ RŮZNÉ látky ovlivňující především mozkové cévy (také nootropika) cinaricin STUGERON vinpocetin CAVINTON naftidrofuryl DUSODRYL látky ovlivňující především periferní cévy (např. dolních končetin) alprostadil PROSTAVASIN - (prostaglandin E) látky ovlivňující především koronární artérie molsidomin CORVATON dipiridamol CURANTYL hexobendin USTIMON

13. Molsidomin Molsidomin působí přímo uvolňováním oxidu dusnatého (NO) ze svého aktivního hepatického metabolitu SIN-1 a napodobuje tak fyziologické působení faktoru EDRF (endothelium-derived relaxing factor), který jednak uvolňuje cévy hladkého svalu a inhibuje funkci destiček. působí proti patologickému deficitu NO ve zkornatělých věnčitých cévách -rozšiřuje epikardiální koronární cévy a zvyšuje zásobování srdečního svalu kyslíkem. Navíc, jako výsledek NO-zprostředkovaného rozšíření kapacity žilního systému, molsidomin snižuje předtížení (preload) SIN-1 vyvolává přímé uvolnění NO v destičkách a to vede k reversibilní inhibici základních funkcí destiček (adheze, sekrece a agregace). Jako výsledek spontánního, ne-enzymatického uvolnění NO z SIN-1, nerozvíjí se u molsidominu žádná farmakologická tolerance.

14. L-histidin histidindekarboxyláza Histamin imidazol-N-metyltransferáza metylhistamin diaminooxydáza kyselina metylimidazolová kyselina imidazoloctová

15. Lokalizace: - v zásobních granulích mastocytů a bazofilů - vázán s heparan sulfátem a kyselým proteinem Žírné buňky a bazofily v různém poměru zastoupeny ve všech tkáních s preferencí míst nejvíce exponovaných zevním škodlivinám - horní i dolní dýchací cesty - GIT - kůže Podněty pro uvolnění histaminu: - záření, alergeny (IgE) - I. typ - léčiva: -morfin, kodein, tubokurarin - rozvíjející se zánětlivá reakce - C3a a C5a složky komplementu (navázáním na specifické receptory na povrchu mastocytů a bazofilů)

16. Histamin H1-receptory H2-receptory H3-receptory endotel, hladká svalovina (cévy, bronchy, děloha, GIT) žaludeční sliznice, srdce, imunitní sytém CNS

17. Kardiovaskulární systém Stimulací H1-receptorů dochází k vasodilataci malých arteriol a kapilár společně se zvýšením permeability cévní stěny - pokles krevního tlaku, reflexní vzestup tepové frekvence - tvorba edémů. Lewisova reakce, (histaminu intradermálním): - lokalizovaná červená makula (dilatace kapilár) - rozšíření skvrny na okolí (dilatace arteriol cestou axonového reflexu) - vytvoření puchýřku (lokalizovaný edém jako následek zvýšené permeability cévní stěny). Stimulace H2-receptorů v srdci - zvýšená kontraktilita - zrychlení aktivity pacemarkerů

18. Hladká svalovina bronchů Stimulace H1-receptorů vede k bronchokonstrikci (morčata, bronchokonstrikční testy) Žaludeční sliznice Histamin aktivací H2-receptorů parietálních buněk silně stimuluje sekreci žaludeční kyseliny, v menší míře i sekreci pepsinu a vnitřního faktoru. Hladká svalovina GIT-u Vlivem na H1-receptory histamin vyvolává kontrakci střevní hladké svaloviny. Průjmy vyvolávají až vyšší dávky.

19. Děložní hladká svalovina  kontrakce. Nervová zakončení Prostřednictvím H1-receptorů působí na nervová zakončení, která zprostředkují bolest a svědění (např. kopřivková reakce na bodnutí hmyzem). Axonální reflex. Kopřivková reakce Charakteristická reakce na intradermální podání histaminu. Uplatňují se tři typy buněk: - hladké svalstvo v mikrocirkulaci - endotel v kapilárách a venulách - senzorická nervová zakončení

20. BLOKÁDA ÚČINKU HISTAMINU: inhibice syntézy mediátoru glukokortikoidy inhibice uvolňování mediátoru kromoglykátem a nedokromilem sodným. b2-sympatomimetika inhibice na úrovní receptorů 1. cestou nespecifickou nespecifickým nepřímým antagonistou histaminu je adrenalin jako antagonista mechanizmů akutní anafylaktické reakce. 2. specificky antihistaminika - H1 a H2 lytika.

21. H1-LYTIKA 1.GENERACE  jsou kompetitivními antagonisty na H1 receptorech  Inhibují cévní odpověď na histamin včetně zvýšené permeability (tvorby edémů), ale neovlivní symptomy šoku!.  nejsou schopny dostatečně ovlivnit mechanismy astmatu. Indikace  léčba a prevence akutních alergických příhod nezávažného průběhu (kopřivek aj.), častých u dětí. + sedativní a protisvědivé účinky  tlumivý efekt na CNS interakce (u dětí se může projevit kvalitativně odlišná reakce- stimulace až excitace CNS, klinicky jako záškuby až křeče).  antiemetické a antivertiginózní (proti zvracení a závratím).  antimuskarinové účinky snižují objem sekrece sliznic a přispívají k léčbě rhinitid.

22. Farmakokinetika Běžná H1-lytika jsou rychle absorbována z GIT a dostupná pro receptory do 1/2 hod po podání. Většinou podléhají metabolizmu v játrech a jsou poměrně rychle vylučována z těla (viz Tab.1). Novější látky 1. generace přinášejí výhodu delšího t0,5 (12-24 hod) s pomalejším nástupem účinku. Hodí se proto spíše k profylaxi. Jejich dalším přínosem je špatná schopnost penetrace mozkomíšní bariérou, proto jejich sedativní účinek je podstatně omezen.

23. Nežádoucí účinky - sedativní účinek, útlum psychomotické činnosti, patrný zejména u starších farmak  snížená schopnost řídit motorové vozidlo. - místní reakce na základě fotosenzitivity - antimuskarinové účinky (sucho v ústech, zastřené vidění, retence moče u hypertrofie prostaty a pod) - prodloužení QT intervalu přímým vlivem na myokard. Tímto mechanismem může být zesílena elektrická nestabilita myokardu s následným vyvoláním tachyarytmií torsade de pointes. Tento proarytmogenní efekt se zesiluje při současném podání s jinou látkou podobně působící, např. s erytromycinem, chinidinem a j.

24. Indikace • symptomatická léčba alergických onemocnění: alergické rinitidy (např. senná rýma); dále urtikaria, Quinckeho edém, léková a potravinová alergie, • adjuvans při léčbě anafylaktických reakcí a sérové nemoci. Profylakticky při desenzibilizační léčbě, • pruritus různého původu s výjimkou pruritu u cholestázy (např. alergické i nealergické svědivé dermatózy, pruritus u infekčních nemocí provázených vyrážkou, jako jsou plané neštovice, spalničky, zarděnky), • hmyzí kousnutí (rychlá systémová aplikace), • kinetózy - vertigo, tinnitus, Morbus Meniér, migréna, • nauzea a vomitus různé etiologie (kromě organických poruch GIT), • nespavost (útlum CNS).

26. H1-LYTIKA 2. GENERACE jsou látky s minimálními sedativními účinky a s prodlouženými účinky H1 lytickými

27. H2-LYTIKA Známe také kompetitivní antagonisty na H2 receptorech, kterých používáme ke snížení sekrece HCl - k léčba vředové choroby H3-LYTIKA Betahistin nepřímý H1-agonista - inhibicí presynaptických H3 receptorů zlepšuje histaminergní transmisi - způsobuje vazodilataci mimo jiných oblastí také ve vnitřním uchu. Zlepšuje kochleovestibulární prokrvení, které se projeví ústupem závratí, tinnitu a hypakuze. Je indikován v léčbě Menierovy choroby a také jako antiemetikum proti zvracení centrálního původu.

28. Serotonin (5-hydroxytryptamin) • syntetizován z tryptofanu • v organizmu rychle metabolizován • lokalizace v GITu, trombocytech, bronších, nervovém systému (neurotransmiter) - neurony v CNS, GITu, cévy

29. účinky: KVS - vasokonstrikce přímým působením na cévní stěnu (plíce, ledviny) - vasodilatace v příčně pruhovaném a srdečním svalu (inatktní endotel nutný) GIT - zvyšení tonu hladkého svalstva - stimulace peristaltiky Bronchy - konstrikce Nervový systém - ovlivňuje spánek, receptory pro bolest a svědění, termoregulaci, psychické procesy, regulace TK (bradykardie, hypotenze)

30. AGONISTÉ SEROTONINU Sumatriptan - agonista 5-HT1D receptorů - terapie migrén - náhrada ergotaminu

31. ANTAGONISTÉ SEROTONINU cyproheptadin - antagonista serotoninu a histaminu s antimuskarinovými účinky - terapie alergie (akutní stav po bodnutí hmyzem, potravinách, léčivech), - profylaxe migrény, snížení motility GIT - karcinoid ketanserin - blok destičkových receptorů = snižuje agregaci destiček - inhibuje alfa receptory (snižuje TK - antihypertenzivum) - zlepšuje reologické vlastnosti - terapie bércových vředů, dekubitů

32. ANTAGONISTÉ SEROTONINU ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron - významné antiemetikum (cytostatikum,radioterapie) - anxiolytikum pizotifen, pipetiaden - profylaxe migrény, bolestí hlavy - sedace - zvyšuje chuť k jídlu