口服避孕药的新进展

1. 口服避孕药的新进展 国家人口计生委科研所 吴尚纯 研究员

2. 口服避孕药50年 基于对甾体激素80年的研究 第一个临床试验于上世纪50年代进行 1961年1月1日 第一个避孕药—Anovlar在澳大利亚上市 到目前为止全球共有535个产品 2009年 口服避孕药被评为150年来最重大的药物发明

3. 50年代末口服避孕药的问世被誉为节育技术的一次革命，它打破了以往只能靠手术节育或放置宫内节育器，或性生活时采取避孕工具、杀精药，或是更原始的节育方法如禁欲，体外排精、安全期避孕等。口服避孕药这一新的突破，改变了整个节育技术、计划生育的形势。50年代末口服避孕药的问世被誉为节育技术的一次革命，它打破了以往只能靠手术节育或放置宫内节育器，或性生活时采取避孕工具、杀精药，或是更原始的节育方法如禁欲，体外排精、安全期避孕等。口服避孕药这一新的突破，改变了整个节育技术、计划生育的形势。 肖碧莲 院士 （中华妇产科学 第2423页）

4. 短效复方口服避孕药

5. 短效口服避孕药的进展 • 降低雌激素剂量 • 提高安全性 减少副反应 • 2. 新型孕激素的应用 • 改进性能 健康益处 • 3. 多相型产品 • 模仿正常周期 提高安全性 良好周期控制 • 4. 改进服用方法和包装 • 提高服用方法的依从性 使用简便

6. 1. 降低雌激素的剂量 使用低剂量雌激素的COC （炔雌醇≤50μg） 我国现行使用的均为低剂量雌激素的COC

7. Mercilon（先灵葆雅） • 炔雌醇 20ug • 地索高诺酮 150ug • Meliane（拜耳先灵） • 炔雌醇 20ug • 孕二烯酮 75ug • Minesse（惠氏—白宫） • 炔雌醇 15ug • 孕二烯酮 60ug

8. 2. 新型孕激素的使用 口服避孕药中的孕激素种类及特点

9. 屈螺酮 + – – + + 优思明：炔雌醇 30 µg 屈螺酮 3 mg 屈螺酮的药理学特性最接近天然孕酮 糖皮质激素活性 雄激素 活性 抗雄激素 活性 抗盐皮质激素活性 孕激素 活性 孕酮 + – – (+) + 左炔诺孕酮 + – (+) – – 孕二烯酮 + – (+) – (+) 去氧孕烯 + – (+) – – 醋酸环丙孕酮 + (+) – + – +:治疗效应(+):治疗剂量下无显著活性 –:无效应

10. 屈螺酮 抗盐皮质激素活性 抗雄激素活性 对抗水钠潴留 肿胀 /乳房触痛  体重  经前期症状  阻断雄激素受体 皮脂溢 痤疮  多毛 

11. 抗雄激素作用的原理 ñ 雌激素 SHBG ñ ð 游离 ò CBG 睾酮 ñ CP ò 雄激素样作用 SHBG 第三代的COC不具 有雄激素活性，降 低游离睾酮水平 游离 ñ ð = CBG 睾酮 = CP SHBG=性激素结合球蛋白; CBG=皮质类固醇结合蛋白; CP=铜蓝蛋白 Anderson DC. Clin Endocrinol 1974; 3: 69-96

12. 妈富隆与LNG对SHBG水平的影响 妈富隆 150 LNG / 30 EE 200 * 150 SHBG nmol/l 1 00 50 * p<0.001 (N=10) 0 治疗前 3个周期 因此妈富隆可改善痤疮 Hammond et al. Fertility and Sterility 1984; 42: 44-51

13. 优思明对体重的影响 20个周期的欧洲试验：体重改变 (N = 884) 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 预计18-35岁女性在此期间的正常体重增加* 去氧孕烯150 µg/EE 30 µg 体重变化 (kg) P<0.0001 屈螺酮 3mg/EE 30 µg 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 周期 *NHANES III.Foidart et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000:5:124-134.

14. 优思明可改善经前期症状 8 6 4 2 0 MDQ (经期不适问卷) * p < 0.001 * 基线期 周期 6 * 平均评分 * 注意力消极水食欲身心不集中情绪潴留增加健康 Boschitsch E., et al. The acceptability of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its effect on well-being. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2000 12;5 Suppl 3:34-40.

15. 3. 多相型COC 单相：雌孕激素的含量固定 多相：雌孕激素的含量随“月经周期”而变化 复方左炔诺孕酮三相片

16. 多相型口服避孕药 三相片

17. 4.改进服药方法和包装 提高依从性 服药方法 月经第5天开始服用，连服22天，停药后3~5天来月经，月经第5天再开始服药

18. 21片包装28片包装 （21+7）（24+4）（YAZ，超低剂量复方屈螺酮）延长服法3包装连服4包装连服（季经）

19. 复方左炔诺孕酮 • 改变服用方法—第1天开始服药 • 加空白片—连续服药 无停药间隔 • 改进包装—日期提示

21. 服药方法 月经第1天开始服用，连服21天黄片，然后继续服7天粉片。之后，即开始一个新的包装

22. COC对健康的益处 • 对子宫和卵巢恶性肿瘤的发生有保护作用 • 月经周期规律，经期缩短，经量减少 • 减轻痛经 • 减轻或治疗痤疮（第三代和孕激素家族COC ）

23. 保护妇女的生育能力 —使用方法正确，避孕效果极高 避免非意愿妊娠减少人工流产 —防止宫外孕的发生 —防止盆腔感染

24. 激素避孕方法与卵巢癌 卵巢癌流行病学研究协作组 • 汇总了 45 项观察性研究的23,257 例 (31%) 观察对象 和 87,303 例对照对象(37% ) • 停药后 30 年以上的 RR 0.73, 长期使用者的RR为 0.5 • 使用 10 年，每1000妇女中发病的例数，从 12 降至 8 死亡例数从 7 降至 5 • 绝对数值，对于每年预期发生的30000例卵巢癌 防止了20000例的发生和10000例的死亡 Source: Beral et al. Lancet 2008; 371:303- 14

25. 随服药时间的延长，卵巢癌风险降低 10.0 CASH, 1987 La Vecchia et al, 1986 Wu et al, 1988 Beral et al, 1988 相对风险 (对数模式) 1.0 0.1 1 2 6 7 8 3 4 5 9 10 11 12 使用口服避孕药的年数 Grimes DA et al, eds. Modern Contraception: Updates from The Contraception Report. Emron, 1997. www.contraceptiononline.org

26. 停药后对卵巢的保护作用持续存在 10.0 CASH, 1987 La Vecchia et al, 1986 Rosenberg et al, 1982 WHO, 1989 1.0 相对风险 0.1 5 1–4 5 5–9 10 .5 1 停用口服避孕药的年数 Stanford JL. Contraception. 1991;43:543-556.

27. 10 CASH, 1987 Levi et al, 1991 Stanford et al, 1993 Hulka et al, 1982 Kaufman et al, 1980 Weiss et al, 1980 1 相对危险度 0.1 0.01 0 2 6 8 10 12 4 服用口服避孕药的总时间（年） 随服药时间的延长子宫内膜癌发生的风险降低 年RR 4 0.44 8 0.33 12 0.28 Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.

28. La Vecchia, 1986 CASH, 1987 Levi et al, 1991 Stanford et al, 1993 Hulka et al, 1982 Kaufman et al, 1980 Weiss et al, 1980 0 20 22 2 6 8 10 12 14 16 18 24 4 停用COC后对子宫内膜的保护作用持续存 年RR 5 0.33 10 0.41 20 0.51 10 1 相对危险度 0.1 0.01 停止服用复合口服避孕药的年数 Schlesselman JJ. Hum Reprod. 1997;12:1851-1863.

29. 美欣乐能明显改善痤疮和脂溢性皮炎 N = 3,242 15 基线 3个周期 6个周期 10 妇女百分比（%) 5 0 痤疮 脂溢性皮炎 Kahn-Nathan, Lapousterle. Reprod Hum Horm 1991;4, Suppl.1:15-20

30. 激素避孕方法与静脉栓塞 • 育龄妇女不常见 (5 ～ 21/100,000 w y ) • 基因与获得性危险因素的之间的协同作用 • 复方制剂的危险性与总剂量和孕激素的类型相关 • 在使用的头4个月危险性最高，其后降低， 停药后3个月恢复到停药前水平 • 健康妇女的总危险性很低

31. COC使用者和未使用者及妊娠妇女发生VTE的危险 Dinger Contraception 2007

32. COC对体重的影响 • 使用低剂量的口服避孕药时，只有很少部分使用者会遇到这种情况，80%以上体重无改变或减轻 • 服用COC对体重的影响可能: • 原因： 1.食欲增加导致脂肪增加 2.水钠潴留造成暂时的体重增加 • 处理： 控制饮食，养成健康的生活方式 Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，67，171

33. 妈富隆对体重的影响 N=330 N=1,613 上表显示：体重增加只出现在年龄小于20岁的妇女, 反映了那个年龄组妇女体重的自然增加。 服用妈富隆24个周期，80％以上的妇女体重不受影响或减轻 [1] Reckers et al. Acta Obstet Gynecol Scan，1988，67，171 [2] Bilotta P, et al. Arzneimittelforsch / Drug Res 1988; 38: 932-4.

34. 美欣乐对体重几乎没有影响 kg 60 55.1 55.5 56.8 56.8 50 40 30 20 10 0 0 12 0 12 周期 年龄< 20 年龄20 - 29 Lammers, Op ten Berg, Acta Obstet Gynecol Scand 1991

35. 美欣乐对体重的影响 第六周期与基线比较 100 美欣乐 20 EE / 75 GSD 80 60 妇女所占百分比（％） 40 20 0 减少2公斤以上 稳定 增加2公斤以上 • 65％以上妇女，体重没有改变 • 19％以上妇女，体重减少2公斤或以上 • 15.6％的妇女，体重增加2公斤或以上 Serfaty et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3:179-189

36. 激素避孕方法与不同癌症的发生率

37. 激素避孕与乳腺癌相关性的证据

38. COC 对胎儿无负面影响 Harlap 等对33545个孕妇进行临床观察分析 因此，服用现代COC停药即可怀孕，无需等待3～6个月 Int J Fertil. 1985;30(2):39-47.

39. 怀孕时误服COC不会导致新生儿生理性缺陷 • Bracken 等采用荟萃分析，评估在孕早期服用口服避孕药后发生先天畸形的风险，分别对先天性的心脏缺陷和肢体短小缺陷进行分析 • 研究发现：先天性的心脏缺陷的发生风险为1.06，而肢体短小缺陷的发生风险为1.04 ，提示孕早期服用口服避孕药同新生儿生理缺陷之间无相关性 Obstet Gynecol. 1990 Sep;76(3 Pt 2):552-7.

40. 新研发的COC— NOMAC/E2 • NOMAC = 醋酸诺美孕酮 2.5mg E2 = 雌二醇 1.5mg 天然刺激素成分 • 24＋4 方案(24 活性片＋4 空白片) 避孕效果和安全性与其他领先的单相片相似 出血模式与同类产品接近或相同

41. 与21＋7方案相比 可能的优越性 • 对卵泡发育有更强的抑制作用 • 减少出血天数 • 使女性激素的周期性波动趋于平稳 缓解周期性不适和经期紧张症状

42. 谢 谢！