RETINÓIDES

1. RETINÓIDES Giuliana Bottino Especialista pela SBD Preceptora ambulátório cosmiatria IDPA

2. Retinóides • Conceito: todos os componentes naturais ou sintéticos com atividade semelhante à da vitamina A, ou seja, capazes de ativar os receptores nucleares de retinóides.

3. Vitamina A • Pode ser obtida através do caroteno (vegetais) e produtos animais, no intestino são convertidos, respectivamente, em retinal e retinol (análogo mais potente e principal forma de armazenamento).

4. Metabolismo da vitamina A • O retinol é transportado para os tecidos alvos através da proteína carreadora de retinol (RBP) e transtirretina. • A conversão do retinol para ácido-retinóico all-trans (tretinoína), forma biologicamente ativa, ocorre em 2 fases: • Retinol é oxidado a retinoaldeído (reversível). • Retinoaldeído é convertido em ácido retinóico (irreversível).

5. Metabolismo da vitamina A • No interior da célula o retinóide é transportado para o núcleo por proteínas citosólicas. Essas proteínas carreadoras são responsáveis pela regulação da atividade dos retinóides endógenos.

7. Receptores dos Retinóides • Existem dois tipos de receptores nucleares de retinóides: receptor do ácido retinóico (RAR) e receptor X do ácido retinóico (RXR). • Os RAR e RXR funcionam como fatores de transcrição gênica e de regulação da transcrição do DNA. Esse processo dará origem a síntese de proteínas que serão agonistas, neutras ou antagonistas em situações, como produção de ceratina, oncogênese, apoptose, produção de sebo, dentre outros.

8. Ações farmacológicas dos Retinóides • Antiproliferativasdiminuição da proliferação da epiderme e inibição da expressão de oncogenes. • Queratinizaçãoos retinóides diminuem o conteúdo total de queratina dos queratinóctos e modificam o padrão de expressão dessas queratinas. • Aparelho pilo-sebáceoredução do tamanho e função das glândulas sebáceas e modificam a composição do sebo. • Imunológicas

9. Classificação dos Retinóides • 1a Geração: ácido retinóico (tretinoína) ou vitamina A ácida, ácido 9-cis-retinóico (alitretinoína) e ácido 13-cis-retinóico (isotretinoína). • 2a Geração: etretinato e acitretina. • 3a Geração: arotenóides, bexaroteno, adapaleno, tazaroteno e motretinide.

10. Farmacocinética dos Retinóides • Absorção aumentada em até 50% quando ingeridos com alimentação. • Metabolização hepática, no citocromo P450, 3A4. • A excreção dos retinóides é realizada através da bile e urina.

12. Indicações uso sistêmico BEXAROTENO • Aprovado para tratamento sistêmico de LCCT não responsivo a tratamentos prévios. ÁCIDO RETINÓICO • Leucemia promielocítica aguda.

13. Indicações uso sistêmico ACITRETINA • Psoríase (pustulosa generalizada ou localizada, eitrodérmica, recalcitrante grave e em placas extensas). • Doenças de ceratinização (Darier, PRP, ictiose e ceratodermias). • Quimioprevenção (xeroderma pigmentoso, síndrome do carcinoma basocelular, Muir-Torre, epidermodisplasia verruciforme e outros).

14. Indicações uso sistêmico ISOTRETINOÍNA • Acne • Rosácea (pápulo-pustulosa e granulomatosa) • Foliculite por gram negativo • Foliculite eosinofílica associada ao HIV • Foliculite dissecante do couro cabeludo • Hidroadenite supurativa (resultado insatisfatório) • Doença de Darier, Pitiríase Rubra Pilar, Ictioses

15. Outras indicações menos ortodoxas da ISOTRETINOÍNA: • Dermatite seborréica • Fotoenvelhecimento • Doença de Behçet • Doença Enxerto versus Hospedeiro • Escleromixedema • Esteatocistoma múltiplo • Granuloma anular • Líquen escleroatrófico • Líquen plano • Lúpus eritematoso • Papilomatose de Gougerot e Carteaud • Infecções pelo HPV

16. Isotretinoína oral na Acne • Aprovado pelo FDA em 1982 para formas nódulo-cística e recalcitrante. Atualmente empregada nas formas de acne com tendências a cicatrizes ou transtornos psicológicos agravado pela afecção. • A isotretinoína é a única medicação que atua em todos os fatores etiopatogênicos da acne.

17. Isotretinoína oral na Acne • Age nos queratinócitos  diminuindo a coesão entre eles  reduzindo a formação de comedões. • Promove atrofia da glândula sebácea  diminuição da produção e excreção do sebo. • Reduz a população de Propionibacteriumacnes e bacilos Gram negativos na pele, e inibe indiretamente a quimiotaxia de neutrófilos.

19. Isotretinoína oral na Acne • P. acnes ativação dos receptores “toll-like” 2  liberação de citocinas inflamatórias. • Recentemente, foi demonstrada a ação antinflamatória e imunomoduladora do ácido retinóico  diminuição da expressão dos receptores “toll-like” 2 nas membranas de monócitos humanos.

20. Isotretinoína oral na Acne • Dose diária recomendada: 0,5 a 1,0 mg/kg/dia. • Dose cumulativa a ser alcançada: 120-150mg/kg. • Pacientes com envolvimento do troncodose de 150 mg/kg é recomendável. • Doses diárias menores que 0,5 mg/kg/dia são utilizadas com o intuito de diminuir os efeitos colaterais, porém as chances de recidiva se tornam maiores.

21. Flare up • Exacerbação das lesões de acne no início do tratamento. • Pacientes com maior risco de “flare-up” sexo masculino com idade inferior a 17 anos com acne grave, particularmente macrocomedões  dose inicial deve ser menor que 0,5mg/kg/dia. • Esses pacientes podem utilizar um pré-tratamento com corticóide sistêmico (prednisona 0,5-1,0 mg/kg) 10 a 14 dias antes do início da isotretinoína oral e reduzido gradativamente.

22. Isotretinoína oral no Fotoenvelhecimento • Observamos seu uso na prática médica com melhora clínica, porém com poucos estudos científicos. Doses menores e menor tempo de tratamento. • Faltavam estudos randomizados com avaliação histopatológica que comprovassem a remodelação dérmica com o uso da isotretinoína oral. • Tese de mestrado da Dra. Rosa Rabello.

23. Oral isotretinoin in photoaging: clinical and histopathological evidence of efficacy of an off-label indicationJournal of the European Academy of Dermatology and VenereologyVolume 23, Issue 2, Date: February 2009, Pages: 115-123RM Rabello-Fonseca, DR Azulay, RR Luiz, CA Mandarim-de-Lacerda, T Cuzzi, M Manela-Azulay

24. Contra-indicações - gravidez ou mulher com probabilidade de engravidar; - má aderência aos métodos contraceptivos; - amamentação; - hipersensibilidade a parabenos; - leucopenia; - hipotiroidismo (bexaroteno); - elevação moderada a grave do colesterol e dos triglicerídeos; - disfunção hepática; - disfunção renal.

25. Teratogenicidade • Contra-indicação absoluta na gravidez (categoria X). • Ocorre teratogenicidade em 20-40% das gestações a termo e abortamento espontâneo em cerca de 33% das gestações. • Pode acometer SNC, ACV, olhos, ouvidos, anormalidades craniofaciais, alterações ósseas e hipo ou aplasia tímica. • Período de anticoncepção após tratamento: isotretinoína - 2 meses e acitretina – 3 anos.

26. Rotina laboratorial • β-HCG (mensal), hemograma completo, TGO, TGP, fosfatase alcalina, gama GT, glicemia, colesterol, triglicerídeos, CPK, uréia e creatinina. • Os exames devem ser realizados antes do tratamento, 4 semanas após início do tratamento e depois a cada 3 meses ou a critério médico.

27. Interações medicamentosas • Drogas que aumentam o nível plasmático ou toxicidade dos retinóidesinibidoras do citocromo P450 vitamina A, genfibrozil, tetraciclinas, macrolídeos e azóis. • Drogas que podem diminuir o nível plasmático dos retinóidesindutoras do P450 rifampicina, rifambutina, fenitoína, fenobarbital e carbamazepina. • Os retinóides podem diminuir o nível de contraceptivos à base de progesterona.

28. Efeitos colaterais • Efeitos adversos similares aos achados clínicos da Síndrome da Hipervitaminose Aressecamento da pele e mucosas, dermatite facial, quelite, alopécia, dor óssea e articular, cefaléia, hepatotoxidade e pseudotumor cerebral. • Efeitos mucocutâneos (quelite em 100% dos pacientes, ressecamento nasal, fragilidade cutânea, descamação palmo-plantar, eflúvio telógeno, unhas frágeis, tecido de granulação exuberante). • .

29. Efeitos colaterais • Oculares (uso de colírios ajuda a melhorar as manifestações). • Alterações ósseas (osteoporose, fechamento prematuro das epífises, hiperostose cortical e outros). Tratamentos prolongados merecem avaliação radiográfica pré-tratamento e anual. • Alterações Hepáticas (elevação das transaminases até 3 vezes o normal  diminuir a dose e maior de 3 vezes  suspender a droga).

30. Efeitos colaterais • Metabolismo Lipídico fica alterado em quase metade dos casos. Triglicerídeos > 500mg/dl ou Colesterol: 250-300mg/dl  redução da dose, introdução de agentes hipolipemiantes  não obtendo respostas suspender tratamento. • Teratogenicidade

31. Retinóides tópicos • Retinol • Retinoaldeído • Tretinoína • Isotretinoína • Adapaleno • Tazaroteno • Alitretinoína Fotolábeis por isso devem ser aplicados à noite.

32. Retinol • Vitamina A na forma livre, não esterificada. • O retinol é facilmente oxidado pelo calor e luz, por isso as formulações cosméticas são elaboradas na forma esterificada da vitamina A  palmitatode retinol (0,5-5%)  maior estabilidade, porém menor absorção. • Outra tecnologia é o retinol encapsulado  ultrasferas ou lipossomas de retinol (2-10%). • Na pele retinol  oxidação ácido retinóico.

33. Retinoaldeído • Precursor da tretinoína. • Apresenta muitas das propriedades da tretinoína nos seus efeitos biológicos e benefícios no tratamento do fotoenvelhecimento. • Apresenta maior tolerabilidade, sendo menos irritativo do que a tretinoína. • Formulações usuais 0,05- 0,1%.

34. Tretinoína • Vitamina A ácida ou ácido retinóico. • A tretinoína foi empregada para acne pela primeira vez em 1969. • Kligman et al em 1986 comprovou a eficácia dos retinóides tópicos no tratamento da pele fotoenvelhecida.

35. Tretinoína • Fotoenvelhecimento após poucos meses de uso  alterações histopatológicas  substituição da atrofia por hiperplasia epitelial, aumento da produção de colágeno, angiogênese, maior uniformidade na distribuição dos grânulos de melanina, destruição de ceratoses actínicas microscópicas e melhora das rugas finas.

36. Tretinoína • Estrias a tretinoína estimula síntese de colágeno por inibição da colagenase. • Formulações usuais: 0,01-0,1%. • Redução da irritação local com o uso do AR encapsulado em lipossomas ou micronizado.

37. Tretinoína 21o Congresso Mundial de Dermatologia (outubro 2007)  uso tópico da soja após a aplicação do AR com o objetivo de clarear e diminuir a irritação causada pelo AR.

38. Isotretinoína • Extremamente eficaz no tratamento da acne, sendo bem menos irritante do que a tretinoina. • Apresenta bons resultados no fotoenvelhecimento devido a estimulação da síntese de colágeno e da inibição das metaloproteinases, responsáveis pela degradação da matriz celular. • Formulações em geral 0,05%. .

39. Adapaleno • Ação antinflamatória, comedolítica e antiproliferativa. • Indicação na acne leve a moderada e também no fotoenvelhecimento. • Menos irritativo e fotossensibilizante. • Formulações com 0,1%.

40. Tazaroteno • Indicações: psoríase em placas, acne e fotoenvelhecimento. • Ações antiproliferativa e antinflamatória. • Muito irritativo. • Formulações 0,05 e 0,1% em gel.

41. Alitretinoína • Aprovado para uso tópico em sarcoma de Kaposi cutâneo a 0,1% em gel.

42. Peeling de Tretinoína • Como agente químico esfoliante é usada nas concentrações de 1-10% em propilenoglicol. • Recomenda-se deixar o produto na pele por cerca de 6 horas. • O efeito esfoliante é discreto.

43. Peeling de Tretinoína • Histologicamente provoca diminuição da camada córnea, aumento da espessura da epiderme com maior organização do estrato de Malpighi e alongamento das cristas epidérmicas. • Clinicamente observa-se diminuição da hiperpigmentação e melhora da elasticidade e turgor da pele.

44. Conclusão Os retinódes orais e tópicos são medicamentos revolucionários na dermatologia, os riscos e benefícios devem sempre ser avaliados pelo médico para assegurar um tratamento seguro e efetivo.

45. Referências Bibliográficas • Azulay D, Azulay R. Dermatologia 4ª ed. Guanabara. • Rabello-Fonseca RM, Chieppe J, Avé M, Cruzzi T, Azulay DR, Manela-Azulay M. Isotretinoína Oral: uso em dermatologia. Trabalhos da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia., V.64, p.309-324 (2006). • Kede MPV, Sabatovich O. Dermatologia Estética. Atheneu. • Niles RM: Recent advances in the use of vitamin A in the prevention and treatment of cancer. Nutrition 16: 1084-90 (2000). • Kligman AG, Grove GL, et al. Topical tretinoin for photodamaged skin. J Am Acad Dermatol 15: 836-40 (1986).