압축정 (Compressed Tablets; CT)

압축정 (Compressed Tablets; CT)

압축타정을위해 분말/결정이 갖추어야 할 성질 • Free-flowing (자유흐름성) • 정제의 무게는 die를채우는 물질의 부피에 의해 결정된다. ☞ 자유흐름이 • 균일한 충진(uniformfilling)과 • 연속적인 이동 (continuousmovement)를위해 중요 • Cohesiveness (응집성) • 응집성이 없으면 정제는 부서져 버릴 것임. • Lubirication (윤활기능) • 펀치 (punches)가 다이 (die)안에서 자유롭게 움직여야 하고, • 정제가 쉽게 펀치 표면에서 분리되어야 함. ☞즉 마찰을 취소화하고, 압축정제가 제거될 수 있도록 어느 정도의 윤활(lubrication)이 필요.

타정장치의 기본 기계 단위 • Lowerpunch • Die • Upper punch

정제 제조법 • 습식과립법 (wet granulation method) • 건식과립법 (drygranulation method) • 직접타정법 (direct compression) ☞ 적합한정제 제조방법, 부형제 선정 • 원하는 정제의 성질고려 • 성상 (외형, appearances) • 경도 (hardness) • 붕해능력 (disintegrationability)) • 적절한 용출특성 (dissolution characteristics) • 균일성 (uniformity) • 신속한 타정 가능하도록

정제의구성성분 (Tablet Ingredients) • 구성성분 • 활성성분 (therapeuticingredients) • 주성분(치료성분, 유효성분, 활성성분; therapeuticingredients, active ingredients) • 비활성성분 (inert materials) • 첨가제 (부형제; additives, excipients)

정제의 구성성분- 비활성성분 • 분류 (최종 정제에서의 역할에 따라) • 공정 및 압축 특성을 부여하기 위한 첨가제 • 희석제 (dilents) • 결합제 (binders) • Glidants • Lubricants • 최종 정제에 원하는 물리적인 특성을 부여하기 위한 첨가제 • 붕해제 (disintegrants) • 계면활성제 (surfactants) • 착색제 (colors) • 착향제 (flavors) • 감미제 (sweeteningagents) • 고분자 혹은 소수성물질 (제어방출용 첨가제) • 항산화제 (antioxidants) 등

첨가제의 역할이 중요. • Preformulation 연구를통해 부형제가 의약품의 안정성, 생체이용률 및 제조과정에 미치는 영향을 미리 평가. • 첨가제들에 대한 많은 정보와 표준이 필요해짐. • 참고도서 • Handbook of Pharmaceutical Excipients (bythe Academy of Pharmaceutical Sciences and the Council of the Pharmaceutical Society of Great Britain)

희석제 (diluents) • 활성성분이소량일 때 정제 압축에 충분한 정도로 량을 늘리기 위해 가하여 주는 불활성 성분 (예) dexamethasone 정제중 dexamethasone은 0.75 mg 함유 • 종류 • Dicalciumphosphate • Calcium sulfate • Lactose • Cellulose • Kaolin • Mannitol • Sodium chloride • Dry starch • Powdered sugar

츄잉정(저작정; chewabletablet)에 붕해성 부여할 수 있는 성분 • mannitol, lactose, sorbitol, sucrose, inositol : 충분량존재하는 경우 정제를 씹어서 붕해될 수 있도록 한다. • 씹으면 • 만족할만한 속도로 부드럽게 붕해 • 맛과 느낌 양호 • 씹은 후 불쾌한 맛이 남지 않는다. • 직접타정법용 부형제로 사용되는 희석제 • 흐름성(flowability)과 압축성(compressibility)을 좋게 하기 위해 사용

희석제선정 방법 • 대부분의 속방성 정제에 대해서는 1-2개 정도를 일관되게 사용함. • 경험과 비용을 고려하여 주로 선정 • 새로운 약물의 경우 배합적합성(compatibility) 확인해야함. 예) calciumsalt • 광범위항생제인 tetracycline 에대한 희석제로 사용하는 경우 위장관 흡수를 저해함. • 약물이 난용성인 경우 친수성 희석제 권장 (☞ 생체이용률 문제가 발생하지 않도록 하기 위해) • 흡착성 물질 (highlyadsorbent substances; 예-bentonite, kaolin)은소량을 투여하는 약물 (예: 강심배당체, 알칼로이드, 합성에스트로겐)의 정제제조에는 사용하지 않도록 한다. • 약물이 투여 후 이들 물질에 흡착될 수 있으므로. • 다음의 조합은 알칼리성활택제(lubricants) 존재시정제 변색시킴. • 아민염기 (amine base)+ lactose • Amine salt + lactose

미결정셀룰로오스 (microcrystalline cellulose) • 상품명: Avicel • 일반적으로직접타정용 부형제로 사용 • 습식과립시 • 5-15% 사용하면 과립화 및 건조과정에서 좋음. • 정제의 case-hardening을최소화하고 • 정재의 얼룩생성(mottling)을 감소시킴.

많은 부형제들이 여러가지 용도로 사용됨. • 옥수수전분 (corn starch) • 결합제로서죽상(paste form)으로사용됨. • 우수한 붕해제 • HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) • 서방정에서의 약물유리 지연 • 정제 코팅시 필름제 (film-former)로사용

결합제 (Binders) • 분말 물질에 응집성을 부여하기 위해 가하여 주는 물질로서, 결합제 (binder) 혹은과립제 (granulators)라함. • 기능 • 정제에 응집성 부여 → 압축 후 정제형태 유지 • 원하는 경도와 크기를 갖는 과립제조 → 자유흐름특성 부여

결합제의 종류 • 전분 (starch) • 젤라틴 (gelatin) • 당류 (sugars): 백당 (sucrose), 포도당(glucose), dextrose, molasses, 유당(lactose) • 천연및 합성 수지(gums) • 아카시아(acacia) • 알긴산나트륨(sodiumalginate) • Extract of Irish moss • Panwar gum • Ghatti gum • Mucilage of isapol husks • Carboxymethylcellulose (CMC) • Methylcellulose • Polyvinylpyrrolidone (PVP) • Veegum • Larch arabogalactan • 상황에따라 결합제로 사용되는 것들 • Polyethylene glycol • Ethylcellulose • Waxes • Water • Alcohol

결합제 사용량 • 과다 사용시 • 단단한 정제 생성 → 붕해 어려움 • Punch와 die의 과도한 마모 • 자체 응집성이 없는 물질의 경우 더 강한 결합제를필요로 한다. • 알코올과물 • 원래는 결합제가 아니지만 다음 성분들에 대한 용매의 역할을 통해 입자가 과립형태로 되도록 한다. • 유당(lactose, 전분 (starch), 셀룰로오스(cellulose) • 잔류수분: 압축시 물질이 서로 부착할 수 있도록 해 준다.

결합제의 사용형태 • 용액 (solution) • 건조형 (dry form) • Pregelatinized starches • 건조상태로사용 ☞ 물만을 과립용액으로 사용하기 위해 • 동일량일 경우 용액상태로 가하는 것이 건조형태로 가한 후 용매로 적시는 것보다 더 효과적 • 건조형태로 가하는 경우 • 각 분말 표면은 공기가 흡착되어 있으며, 분말이 결합제 용액에 의해 적셔지기(wetting) 위해서는 이 공기층을 뚫고 표면에 접촉하여야 한다. • 적셔진 다음에는 결합제를 완전히 녹여 이용할 수 있게 도기 까지는 일정 시간이 필요 • 분말들은 wetting의 용이함이 서로 다르며, 또한 녹는 속도도 다르다. 그러므로 결합제를 용액상태로 가하는 것을 선호하며, 용액상태로 가하였을 경우 더 적은 농도의 결합제로 효과적인 결합들 달성할 수 있다.

직접타정법 용 결합제 • 직접타정용 부형제는 다음 2가지 기능을 하여야 한다. • 자유흐름성 부여 • 충분한 응집성 부여 예) • 미결정셀룰로오스(microcrystallinecellulose) • Microcrystalline dextrose • Amylose • Polyvinylpyrrolidone (PVP)

결합제전분페이스트 (starchpaste) • 옥수수전분은 결합제로 널리 사용됨. • 사용농도: 10-20% • 제조법 • 차가운 정제수에 옥수수 전분을 5-10% w/w가 되도록 분산시킨다. • 수욕상에서 가온하면서 반투명한 페이스트가 얻어질 때까지 계속 저어준다. • 페이스트를 제조하는 동안에 옥수수전분이 모두 가수분해되지는 않는다. • 결합제로서 유용할 뿐만 아니라 과립내에 붕해제를 첨가하는 방법으로도 사용가능.

결합제젤라틴 용액 (gelatinsolution) • 일반적으로 10-20% 용액 사용 • 필요할 때 제조하여 따뜻할 때 사용하도록 한다. • 차가워지면 굳어버림. • 용액 제조법 • 젤라틴을 차가운 정제수(purified water)에 가하고, 수화될 때까지 방치한다. • 수욕상(ina water bath)에서 가온하여 젤라틴을 녹인다. • 물을 가하여 원하는 농도로 만든다.

결합제셀룰로오스 용액(CelluloseSolution) • 다양한 종류의 셀루로오스유도체를 용액으로제조하여 사용 • HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) • 뜨거운물보다는 차가운 물에 더 잘 용해됨. • 차가운 물보다는 뜨거운 물에 더 분산이 잘 됨. • 덩어리가 없는 매끈한 젤(gel)을제조하기 위해서 • HPMC를 뜨거운 물(거의 끓는 물)에 저어주면서 가하고, • 가능한한 빨리, 가능한한 낮은 온도로 혼합물을 식혀준다. • 기타 셀룰로오스 유도체 용액 • Hydroxyethylcellulose (HEC) • Hydroxypropylcellulose (HPC) • 모든 셀룰로오스 유도체들이 물에 용해되는 것은 아님. • Ethylcellulose 이용법 • Alcohol에 녹인 용액 이용 혹은 • 건조상태로 가하여 alcohol로 적신다. • 수분에 민감한 물질에 대한 결합제로 사용됨.

결합제Polyvinylpyrrolidone(PVP) • 수용액혹은 알코올 용액으로 사용가능하여 널리 이용됨. • 사용농도: 2%부터 다양

결합제 용액 제조시 주의점 • 결합제 용액은 중량 기준으로 제조 (notvolume) ☞ 정제 처방에 가해준 총 고형분 중량을 알 수 있도록 함. • 최근 이용되는 결합제는 대부분 고분자들임. • 적절한 과립장비 선정시 고분자 용액의 흐름성(flow)혹은 퍼짐성(spreadability)이 중요해짐. • 고분자 용액의 유동학 (rheology)에 대한 고려가 필요.

활택제 (Lubricants) • 정제 제조시다양한 기능을 수행 • 정제 구성물질들이 die와 punch 표면에 부착하는 것을 방지한다. • 입자간 마찰(friction)을줄인다. • Die에서 정제의 배출을 용이하게 한다. • 정제용 과립의 흐름 속도를 개선시킨다.

활택제(Lubricants) 종류 • 탈크 (talc) • Magnesium stearate • Calcium stearate • Stearic acid • Glyceryl behanate • Hydrogenated vegetable oils • Polyethylene glycol (PEG) • 대부분의활택제는 1% 미만으로 사용 (탈크 예외: 탈크는 단독 사용시 5%까지 가능) • 활택제는 대부분 소수성 (hydrophobic)물질 ☞ 잘못 선택하거나 과다 사용시 정제에 방수효과(water-proof) 나타남. → 정제의 붕해 불량 → 용출지연

활택제 사용의 중요성 • 물질이 punch와 die에부착하는 경향이 있는 경우 적절한 활택제 사용이 바람직. • 압축직후 대부분의 정제는 팽창하는 경향 있음. → die의 측면에 결합하고 들러붙게 됨. ☜ 적절한 활택제 사용으로 효과적으로극복 가능

활택제 가하는 방법 1) 활택제를 60-100 mesh 채를통과시켜 곱게 나누어주면서 과립위에 가해준다. (이 과정을 boltinglubricants라 부름) * bolt: 체질하여 가르다. 2) 활택제를 가한 후 과립을 가볍게 돌려서 혼합하여 활택제가 고르게 퍼지도록 한다. (활택제가 과립 표면을 너무 코팅하지 않도록, 그러면서도 과립이 부서지지 않도록 한다) 3) 활택제와 다른 부형제를 혼합해 주는 순서도 중요하므로 주의. 4) 과립과 너무 오래 혼합해주면 정제의 경도, 붕해시간 및 용출에 영향을 미칠 수 있다. 5) 활택제는 현탁제 혹은 유탁액의 형태로 첨가하기도 함. → 공정상 조작수 줄여 공정 시간 단축

활택제 선정 • 약물과의 배합적합성 고려 예) acetylsalicylic acid (aspirin) 탈크의종류에 따라 아스피린의 안정성 차이 보임. • 칼슘농도가 높은 탈크 (highloss on ignition) • 아스피린분해 증가 • 아스피린 안정성 측면에서 다음의 순으로 양호 hydrogenatedvegetable oil > stearic acid > talc > aluminum stearate

수용성 정제 제조시 활택제 선정이 어려움. • 효과적인 가용성 활택제 종류 • Sodiumbenzoate • A mixture of sodium benzoate and sodium acetate • Sodium chloride • Leucine • Propylene glycol/Carbowax 4000 • Magensium sterate 가가장 일반적으로 사용되는 활택제임. • 소수성 (hydrophobicity) → water-proof property → 붕해와 용출 지연시킴. ☞ SLS (sodium lauryl sulfate)첨가하여 극복 가능 • Magnesiumlauryl sulfate • Magnesium stearte의단점이 없으면서, 활택작용을 함. • 안전성 (safety)는아직 확립되어 있지 않음.

Glidants • 분말혼합물의 흐름특성을 개선하는 물질 • 항상 압축 직전에 건조상태로 가해줌. • 종류 • Silicondioxide Cab-o-sil (Cabot) • 가장 많이 사용됨. • 1% 이하로 사용 • 탈크 (talc, abestos-free) • 2가지 목적으로 사용가능 (lubricant/glidant) • 가하는순서 및 혼합과정을 최적화 하여야 한다. • 효과를최대화 하면서 lubricants에미치는 영향을 최소화 하기 위해

붕해제 (Disintegrants) • 정제를투여한 후 잘 깨질 수 있도록(즉 붕해 촉진)정제에 가하여 주는 물질 혹은 혼합물 • 종류 • 전분류 (starches) • Clays • Celluloses • Algins • Gums • Cross-linked polymers

붕해제전분류 (starches) • 가장오래되고, 여전히 널리 사용 • 옥수수 전분, 감자전분 분말 • 작용기전 • 수분에 의한 팽창 (swelling) • 수분에 대한 친화성 (affinity)이 강하함. • 수분에 의해 팽창 → 정제를 부수어 뜨림. • 모세관작용 (capillaryaction) • 구형인 전분 알갱이로 인하여 정제의 다공성 (porosity) 증가 → 모세관 작용 촉진

붕해제전분류 (starches) • 사용량 • 대개 5% • 더 빠른 붕해가 필요한 경우 10-15%도 사용가능 • 전분 함량이 증가할 수록 붕해시간 감소 (예외) tolbutamidetablet: 과립의 정도에 따라 적정 전분 농도가 있음. • 붕해효과를 원하는 경우 건조상태에서 건조분말로 가하여 혼합해준다.

초붕해제 (superdisintegrants) • 저농도(2-4%)에서붕해효과를 보이는 물질 • 종류 • Croscarmellose: cross-linked cellulose • Crospovidone: cross-linked polymer • Sodium starch glycolate: cross-linked starch

Superdisintegrants 작용 기전 • 팽창 • Sodiumstarch glycolate • 30초 이내에 7-12배 팽창 • 3차원적으로 동일하게 팽창 • Croscarmellose • 10초 이내에 4-8배팽창 • 이차원으로 팽창 → 섬유길이는 동일하게 유지 • Starch보다 더 효과적 (즉 팽창속도, 힘, 정도가 중요) • Crospovidone(cross-linked PVP) • 팽창은적음 • 압축시 원래의 경계로 되돌아옴 • 모세관작용도 주요한 기전

기타 붕해제 • VeegumHV • Methylcellulose • Agar • Bentonite • Cellulose and wood products • Natural sponge • Cation-exchange resins • Alginic acid • Guar gum • Citrus pulp • Carboxymethylcellulose • SLS (sodium lauryl sulfate) + starch

붕해제가하는 방법 • 일반적으로 과립으로 제조하기 전에 활성성분과 혼합해 준다. • 전분 (starch)를두 부분으로 나누어 • 일부는 과립전에 분말혼합물에 가하고 • 나머지는 활택제와 혼합하여 압축전에 가한다. • 두 가지 역할 수행가능 • 활택제에 가해준 전분: 정제를 과립으로 신속히 깨지도록 한다. • 활성성분과 혼합해준 전분: 과립을 더 작은 입자로 붕해되도록 한다. • Veegum의경우 • Sulfathiazinetablets 제조시 • 소량만 과립전에 가하고, 대부분을 과립 제조후에 가하여 주는 것이 붕해작용이 더 효과적임. • montmorillonite clays • 제조된과립에 분말로 가하면 붕해제로 우수 • 과립제조시에 가해주면 붕해제 효과가 낮음.

정제 붕해에 대한 붕해제 외의 요인 관여 • 정제의 붕해에 영향을 미치는 기타 부형제 • 결합제 • 정제 경도(tablethardness) • 활택제 ☞ 즉 붕해제만을 가지고 붕해를 조절할 수 없는 경우 발생.

이산화탄소(CO2)이용한붕해 • 정제에 Sodiumbicarbonate 와약산 (tartaricacid 혹은 citric acid) 혼합하여가하면 → 정제에 물을 가하면 발포 (effervescent) → 약산성조건하에서 신속 붕해 일어남. • 단점 • 제조과정, 보관, 및 포장시 항상 건조상태로 유지해야 함. 응용예) aspirin, noncaloric sweetening agents

착색제 (ColoringAgents) • 기능 • 외관을 보기 좋게 함. • 제품 생산과정에서 관리를 용이하게 함. • 사용자가 쉽게 식별할 수 있도록 함. • 의약품에 사용되는 모든 착색제는 FDA의 승인을 받아야 함. • 부작용을 나타내는 색소들은 제외됨. • 나라마다 사용가능한 착색제 목록 보유

FDA승인 착색제-경구용 제제 Table45-1 참조 • 다음의 색소를정제에 사용 가능 • 승인된 수용성 FD&C dyes • 동일혹은 해당 레이크(lake) 색소 혼합물 • color lake(레이크색소): 수용성 색소를 중금속의 hydrousoxide에흡착시켜 불용성 형태로 만든 것. • 어떤 경우에는 여러 색소를 사용하여 정제에 뷸균일한 색상을 부여하기도 한다. • 사용가능한 색소가 모두 이상적인 의약품용 색소의 조건을 만족시키는 것은 아니다.

빛에 민감한 색소의 안정화 • 일반적으로 사용되는 색소중 빛에 민감한 것들이 있음. • 보호방법 • 포장시 사용되는 유리로 보호 • 정제 처방에 자외선 흡수 물질(UV-absorbing chemicals) 첨가

착색제 가해주는 방법 • 일반적으로 색소를 결합제 용액에 녹여 과립화 과정전에 가해준다. • 색소를 수용액으로 제조한 후 전분(starch)이나 calciumsulfate에흡착시켜얻어진 분말을 건조하고, 기타 성분과 혼합한다. • 불용성 레이크 색소 사용시 • 다른 건조 성분과 혼합해준다.

착색과정시 발생하는 문제점 -정제의 반점 (mottling) • 색소이동현상 • 습식과립법의 건조하는 과정에서 색소가 이동하여 불균일한 분포를 보일 수 있다. → 압축후 정제에 얼룩이 생김. • 예방법 • 과립을 저온에서 서서히, 그리고저어주면서 건조하면 이동이 감소될 수 있다. • 천연 starch에대한 친화도가 좋은 색소를 사용하면 색소이동현상을 막는 데 도움이 된다. • 색소이동 저해제 • FD&C Blue No.1 inlactose 의이동저해 • Tragacanth(1%) • Acacia(3%) • Attapulgite(5%) • Talc(7%) • 레이크 색소 사용하면 색소가 불용성이므로 이동이 에방됨. • 활택제와 기타 색상을 가진 첨가제 사용시 도움이 됨. • 가능한한색소를 저농도로 사용. : 색소의 농도가 높을 수록 반점 발생이 뚜렷

감미제 (sweeteningagents) • 츄잉정의 희석제(diluents): 단맛 부여 예) 만니톨 (mannitol), 유당 (lactose) • 인공감미료 • Cyclamates • 예전에는 단독혹은 사카린 (saccharin)과혼합하여 널리 사용 • 동물실험에서 발암성 가능성 • 사용금지됨. * 사카린: 동물에서 암발생, 사용할수는 있으나 경고문 부착 • 아스파탐 (aspartame) • 의약품에사용됨. • 설탕보다적은량 사용가능 (부피 줄어듬) • 소량 존재시 정제 과립의 물리적인 특성에 유의할만한 영향을 미치지 않음.

주요 감미제 비교 백당 (설탕, sucrose) 사카린 (saccharin) 아스파탐 (aspartame) 기원사탕수수 화학합성 화학합성 상대적 감미도 1 300 180-200 열량 4 kcal/g 0 4 kcal/g 산성에서의안정성 양호 우수 비교적 안정 열에대한 안정성 양호 우수 불량

압축정 (Compressed Tablets; CT)