CIRCUITUL XENOBIOTICELOR ÎN ORGANISM ŞI ACTIVITATEA LOR BIOLOGICĂ

1. UNIVERSITATEA “AL.I.CUZA” IAŞI FACULTATEA DE DREPT MASTER CRIMINALISTICĂ CIRCUITUL XENOBIOTICELOR ÎN ORGANISM ŞI ACTIVITATEA LOR BIOLOGICĂ Disciplina: TOXICOLOGIEJUDICIARĂ Masterand: ing. Constantin STRĂPUC IAŞI, 2013

2. Motto:„Toate medicamentele sunt, în definitiv, otrăvuri; ele nu diferă decât printr-o intensitate mai mică a acţiunii lor.”CLAUDE BERNARD (Leçonsde pathologie expérimentale)

3. Substanţele xenobiotice(exogene) sunt compuşii – medicamente, toxici, cancerigeni, aditivi alimentari, poluanţi etc. – neutilizaţi de organism în scop energetic sau plastic. CIRCUITUL XENOBIOTICELOR ÎN ORGANISM Absorbţiaxenobioticelor reprezintă trecerea din mediul extern (pe cale digestivă, respiratorie, transcutanată, transplacentară) în mediul intern (sânge sau limfă circulantă). Pentru a ajunge în mediul intern, xenobioticele trebuie să traverseze una sau mai multe membrane (mucoasele tractului gastrointestinal, mucoasa căilor respiratorii, straturile superficiale ale ale tegumentelor, bariera placentară) înainte de a ajunge la centrii activi unde îşi manifestă acţiunea terapeutică (toxică).

4. CIRCUITUL XENOBIOTICELOR ÎN ORGANISM Distribuţiareprezintă transportul sau transferul xenobioticelor în ţesuturi şi organe. Majoritatea xenobioticelor se distribuie efectiv în anumite ţesuturi, în raport cu hidro(lipo)solubilitatea şi cu caracterul bazic sau slab acid; alte xenobiotice difuzează uniform în toate ţesuturile. O fracţiune din xenobiotic întâlneşte centrii receptori unde îşi exercită acţiunea biologică, iar altă fracţiune se poate depozita provizoriu sau acumula în anumite ţesuturi. Depozitareareprezintă procesul de fixare selectivă a xenobioticelor pe diferite ţesuturi şi organe. Intensitatea şi modul de depozitare depind în principal de afinitatea chimică între xenobiotic şi ţesut, şi de constituenţii şi vascularizarea ţesutului respectiv.

5. CIRCUITUL XENOBIOTICELOR ÎN ORGANISM Acumulareaîn ţesuturi se realizează prin pătrunderea repetată sau continuă în organism, în doze subtoxice, a xenobioticelor rezistente la metabolizare şi cu grad redus de eliminare. Când prin acumulare se ajunge la doza toxică, xenobioticul îşi manifestă această acţiune. Biotransformarea (metabolizarea)reprezintă conversiunea enzimatică a xenobioticelor în metaboliţi mai polari, mai uşor excretabili şi de obicei mai puţin toxici. Organismul animal are posibilitatea de a metaboliza aproape toate structurile chimice cunoscute, cu excepţia compuşilor puternic polari (acizi şi baze tari, substanţe minerale sau organice) şi a compuşilor nepolari (eter etilic, voronal etc.).

6. CIRCUITUL XENOBIOTICELOR ÎN ORGANISM • Eliminarea reprezintă îndepărtarea din sânge, limfă, lichid inter­stiţial, celule, ţesuturi a xenobioticelor şi/sau a metaboliţilor, polari şi ionizaţi. • Eliminarea renală, cale prin care se elimină xenobioticele cu masa moleculară sub 400 • Eliminarea digestivă,cale prin care se elimină xenobioticele cu masă moleculară de 400—500 • Eliminarea respiratorie,cale prin care se elimină gazele şi substanţele volatile cu presiune mare de vapori la temperatura corpului, care străbat prin membrana alveolelo-capilară şi ajungînd în alveole sînt evacuate prin expiraţie • Eliminarea transcutanată,cale prin care se elimină o serie de compuşi metalici (metale grele, arsen), halogenuri, unele substanţe volatile.

7. TOXICITATE. BIODISPONIBILITATE Toxicitatea (sau activitatea terapeutică) este o caracteristică rezultată din manifestarea biologică a organismului în care acestea au pătruns. În raport cu diferiţi factori, efectele toxice apar cu viteze variate, determinând : Intoxicaţie acută,reprezentând totalitatea efectelor toxice produse de o singură doză, putând provoca moartea a 50% din animalele din lot, în intervalul a 24-48 ore. Intoxicaţie subacută, reprezentând totalitatea efectelor toxice produse prin administrarea repetată a unui toxic în aceeaşi doză, pe o perioadă corespunzătoare la 1/10 din durata de viaţă medie a speciei animale respective. Intoxicaţie cronică,reprezentând totalitatea efectelor toxice produse prin administrarea repetată a unui toxic în aceeaşi doză, pe o perioadă corespunzătoare, de obicei, la cea mai mare parte din viaţa speciilor care trăiesc puţin, sau viaţa lor întreagă, sau uneori mai multe generaţii (dacă se urmăresc efectele teratogene, cancerigene etc).

8. TOXICITATE. BIODISPONIBILITATE În cazul medicamentelor,intervin biodisponibilitatea si bioechivalenţa. Biodisponibilitatease defineşte prin cantitatea de principiu activ care ajunge în circulaţia generală, ca şi prin viteza de atingere a acestei cantităţi. Biodisponibilitatea caracterizează fiecare formă farmaceutică şi indică modul în care aceasta eliberează principiul activ. Bioechivalenţa reprezintă proprietatea a două medicamente de a avea acelaşi efect terapeutic – deci aceeaşi biodisponibilitate a principiului activ – când sunt administrate în doze terapeutice egale. Cunoaşterea bioechivalenţei este obligatorie deoarece s-a observat uneori neechivalenţă terapeutică – de la ineficacitate până la supradozare toxică – deşi preparatele posedau echivalenţă analitică, adică acelaşi conţinut în principiu activ. Intensitatea acţiunii toxice (terapeutice) a unei substanţe variază cu factorii dependenţi de substanţă, de organism şi de mediu. (după Gh. Dănilă, M. Cotrău, M. Nechifor, Ghid de date toxicologice, Editura Medicală, Bucureşti, 1984, p.15)

9. INTERACŢIUNEA XENOBIOTICELOR Prezenţa concomitentă sau succesivă (la intervale scurte) a două (sau mai multe) xenobiotice sau a unui xenobiotic cu anumiţi constituenţi ai alimentelor generează interacţiuni. • Efectul interacţiuniipoate fi: • indiferent, când acţiunea celor două substanţe se desfăşoară independent una de alta, fără a avea loc o influenţare; • sinergic, când acţiunea celor două substanţe are acelaşi sens şi se obţine: • sumarea (adiţia), când suma efectelor este egală sau mai mică decât a celor două substanţe considerate separat şi are loc când substanţele acţionează asupra aceluiaşi tip de receptor – de exemplu, bromuri alcaline; • potenţarea, când suma efectelor este mai mare decât a celor două substanţe considerate separat şi are loc când substanţele acţionează asupra unor receptori diferiţi, dar cu efecte de acelaşi sens • antagonic, când acţiunea celor două substanţe are sens contrar, rezultând un efect global micşorat, nul sau inversat. • (după Dobrescu D.,Asocierea medicamentelor. Incompatibităţi farmaco-dinamice, Editura Medicală, Bucureşti, 1971, p.21)

10. INTERACŢIUNEA XENOBIOTICELOR Mecanisme de interacţiune cinetică între xenobiotice: (după Gh. Dănilă, M. Cotrău, M. Nechifor, op.cit., p.23)

11. MACUL ALB – cultură de mac alb din Avganistan • STUDIU DE CAZ: MORFINA ŞI DERIVAŢII SĂI

12. OPIUL - SCURT ISTORIC • Opiul obţinut din Papaver somniferum (macul alb) s-a folosit încă din antichitate, îndeosebi în Orientul apropiat şi în vechea Chină. • În Evul Mediu, în Europa, Paracelsus a indicat utilizarea opiului în jurul anului 1522, făcând trimitere la un elixir pe bază de opium pe care l-a numit, „laudanum” de la cuvântul latin „laudare” având sensul "a lăuda" şi pe care l-a descris ca un puternic analgezic, dar a recomandat ca acesta să fie folosit cu moderație. • Elixirul a fost atribuit alchimiştilor Bizanţului, dar formula acestuia se presupune că a fost pierdută în timpul cuceririi otomane a Constantinopolului. • La sfârșitul secolului al XVIII-lea, cucerirea britanică a Bengalului, în 1757, a dat posibilitatea firmei East India Company să dezvolte comerțul direct cu opiu, reţeta de opiacee cu denumirea "laudanum" devenind foarte populară în rândul medicilor şi pacienţilor lor. • De altfel, încă din anii 1700-1800, opiul a constituit un prilej de război între China și Marea Britanie (Razboiul opiului).

13. MORFINA ŞI DERIVAŢII SĂI • În 1805, asistentul de farmacie, Friedrich Wilhelm Adam Serturner, de origine germană, a creat un produs impur cu puternice proprietăţi hipnotice şi analgezice, cu acţiune principală asupra sistemului nervos central. În anul 1816, Serturner a fost convins că a izolat produsul pur pe care l-a denumit „morphium” - morfină, după Morfeus, zeul somnului din mitologia greacă. • Adevărata răspândire, ca medicament folosit pentru ameliorarea durerii şi, în mod ironic, ca „leac” pentru opium sau dependenţa de alcool, s-a produs după apariţia şi dezvoltarea acului hipodermic (1853). • Utilizarea sa extinsă în timpul Războiului Civil American a dus la peste 400.000 de suferinzi de "boala soldaţilor" (dependenţa). • În anul 1925, Robert Robinson (1886-1975) a explicat complicata structură chimică a acestui prim alcaloid cunoscut, cu formula brută C17H19NO3 • Prima metodă de sinteză a morfinei a fost anunțată în 1952, de către Dr. Marshall D. Gates Jr. (1882-1962), de la Universitatea din Rochester.

14. MORFINA MORFINA -7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol (după http://en.wikipedia.org/wiki/Morphine)

15. MORFINA Morfina este un extrem de puternic drog psihoactiv analgezic, fiind considerat drept un prototip opioid. În medicina clinică, morfina reprezintă standardul de referinţă pentru analgezicele utilizate în scopul calmării durerii severe sau în agonie şi suferinţă. • Morfina are ca indicaţii terapeutice: • durerile intense neoplazice sau traumatice, acute sau cronice, la adulţi • intoxicaţia cu atropină • în situaţii cu totul excepţionale morfina se administrează în tratamentul tusei neproductive severe, al diareei severe, sau ca adjuvant pentru anestezia generală. • OBS! Utilizarea la copii este contraindicată. MORFINA – mecanismul de acţiune (http://www.sharinginhealth.ca/medications/classes/opioids.html) Este metabolizată destul de rapid în ficatprin conjugarecu acidul glucuronic, rezultând 2-, 3-, şi 6- glucuronid-morfină, dar şi prin N-demetilare, însă într-o proporție nesemnificativă.

16. MORFINA Acţiunea toxică a morfinei se manifestă potrivit mecanismelor de producere a efectelor toxice grave, pe care morfinomimeticele le pot genera şi sunt asociate acţiunilor asupra diferiţilor receptori opioizi. Acţiunile la nivelul receptorilor opioizi sunt: • μ - analgezie supraspinală (μ1), depresie respiratorie (μ2), euforie şi dependenţa fizică. • κ - analgezie spinala, mioza, sedare. • - disforie, halucinaţii (efecte psihotomimetice) şi stimulare vasomotorie. • δ - analgezie şi modificari ale comportamentului afectiv. În intoxicaţia subacută, victima prezintă stare letargică cu mioză (micșorarea diametrului pupilar), scăderea tensiunii arteriale, scăderea alurii ventriculare, relaxare musculară. La inceput se instalează o fază euforică, apoi una deprimantă cu somn profund şi comă. La doze mari, apare triada specifica opioidelor: • deprimare SNC până la comă profundă (copiii pot prezenta convulsii); • mioza accentuată. Midriaza (dilatarea pupilei) se poate instala în caz de hipoxie accentuată, fiind un indiciu de gravitate. • deprimare respiratorie intensă şi respiraţie Cheyne-Stokes. Moartea în intoxicaţia acută este aproape intotdeauna cauzată de insuficienţa respiratorie, complicată însă şi de alţi factori ca edemul pulmonar, şocul cardiogen şi pneumonia. De obicei survine în 3-12 ore. Intoxicaţia supraacută evoluează prin comă convulsiva şi moarte în 2-3 ore. Intoxicaţia cronică se instalează după 5-15 doze (după cateva zile, până la 2 săptămâni de administrare continuă), ajungându-se până la 2-3 g/zi.

17. MORFINA • Etapele intoxicaţiei cronice: • predomină efectele euforice (poate fi precedată de efecte neplăcute); • ezitare (subiectul este constient de comportamentul său şi, în funcţie de voinţă poate renunţa sau trece la etapa următoare); • creşte toleranţa şi se instalează dependenţa psihică şi fizică; • declin pe plan psihic şi fizic, cu scădere ponderală, piele uscată cu erupţii, secreţii scăzute, paloare, privire fixă, mioza, comportament antisocial.  • Dependenţa de morfină (morfinomania), asemănător şi celorlalte opioide, include: • Dependenţa psihică este caracteristica necesară şi suficientă pentru a defini dependenţa de drog şi reprezintă necesitatea de ordin psihologic de a lua drogul, "craving" (dorinţa intensă de a retrăi efectele substanţei psihoactive). • Toleranţa este caracterizată prin necesitatea de doze semnificativ crescute pentru a obţine starea de intoxicaţie care produce efectul dorit. • Dependenţa fizică implică dezvoltarea toleranţei şi a simptomelor de retragere (abstinenţa) la încetarea folosirii drogului, ca o consecinţă a adaptării organismului la prezenţa continuă a unui drog. • Sindromul de abstinenţă este caracterizat prin simptomele (încadrare şi grad de severitate variabile) care apar la încetarea sau reducerea dozei unui drog, în special narcotic, la care individul este adictiv şi care a fost consumată în mod repetat, obişnuit, pe o perioadă prelungită şi/sau în doze mari. • Euforie

18. HEROINA HEROINA -(5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol diacetat (ester) HEROINA – diacetilmorfina (potrivit http://ro.wikipedia.org/wiki/Heroina)

19. HIDROMORFONA HIDROMORFONA - 4,5-α-epoxi-3-hidroxi-17-metil morfina-6-ona HIDROMORFONA – dimorfona (potrivit (potrivit http://en.wikipedia.org/wiki/Hydromorphone)

20. OXIMORFONA OXIMORFONA - 4,5α-epoxi-3,14-dihidroxi- 17-metilmorfina-6-ona OXIMORFONA – Numorphan (potrivit http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?sid=10219&viewopt= PubChem#x395)

21. OXICODONA OXICODONA - (5R,9R,13S,14S)-4,5-α-epoxi-14-hidroxi- 3-metoxi-17-metil-morfina-6-ona OXICODONA – Percodan (potrivit http://www.info-farmacia.com/medico-farmaceuticos/informes-tecnicos/oxicodona-informe-tecnico)

22. CONCLUZII Prin chimizarea, practic, a tuturor ramurilor de activitate economică din ultimele decenii, riscul de intoxicare s-a mărit nebănuit de mult. Noxele chimice profesionale şi comunale, aditivii şi contaminanţii alimentari, chimizarea agriculturii, abuzul de medicamente, expansiunea drogurilor sunt tot atâtea posibilităţi de intoxicare materială a omului şi mediului în care trăieşte. De altfel, posibilitatea transformării medicamentului în toxic şi a toxicului în medicament este cunoscută din antichitate, pentru că grecii utilizau acelaşi termen – „pharmakon” pentru ambele grupe de produse. Mai târziu, în jurul anului 1500, Paracelsus, părintele biochimiei, a definit şi mai clar acest fapt prin afirmaţia: „nimic nu este fără otravă, totul este otravă în funcţie de doză”, iar Goethe avea să remarce: „Dosis sola facit venenum”. Prin urmare, e necesar ca atât specialiştii cât şi oamenii de rând să cunoască pericolele ce pot să se nască din utilizarea nejudicioasă a medicamentelor, a substanţelor cu care lucrează la locul de muncă sau a celor utilizate ca „făcătoare de vise”.

23. VĂ MULŢUMIM PENTRU ATENŢIA ACORDATĂ!