Differenziazione neuroendocrina: ricadute cliniche

1. Differenziazione neuroendocrina: ricadute cliniche

2. Cellule neuroendocrine • normalmente localizzate in acini e dotti • AR, PSA neg, non proliferanti • controllo di proliferazione, omeostasi, secrezione • ChrA e B, CCK, GRP, istamina, serotonina, somatostatina, NSE, PHRP, et al. • transdifferenziazione cellulare

3. Cellule neuroendocrine • >NE >aggressività biologica • >NE >più rapida ormonorefrattarietà • >NE >peggiore prognosi • Deprivazione androgenica (LHRH o 5ARIs) induce NED

4. Cellule neuroendocrine e oncologia • Cellule NE vere • Carcinomi NE puri • Prevalenza : <0.1% • Rapidaevoluzione • Pessimaprognosi • Cellule NE transdifferenziate da PCa • Adenocarcinomi prostatici con NED • Prevalenza: 5-100% • Lenta (?) evoluzione • Prognosicattiva

5. Compartimento stromale T E R A P I A O R M O N A L E Compartimento epiteliale Androgendepletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Compartimento neuroendocrino Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines PCa + NED

6. Attività neuroendocrina prostatica • Monitoraggio NED? • Quali markers? • Plasmatici (ChrA) meglio di IHC? • Tessuto bioptico o naive? • Quali kit per dosaggio ChrA? • Quali cut off per dare una positività? Poche certezze, molte speculazioni!

8. Neuroendocrine-differentiation Neuroendocrine-differentiation Neuroendocrine-differentiation Neuroendocrine-differentiation Roudier, J Clin Pathol 2004;57:321–323

9. chromogranin-A

10. Neuro-D1 NeuroD1 NE cell proliferation differentiation Prostate cell NeuroD1 & ChrA in PCa typical NE cells, rare, ChrA+, Serotonin+, probably AR+ hormones, GF, autocrine-paracrine regulatory loops, stromal-epithelial interactions differentiation or trans-differentiation towards NE phenotype NE and prostate cells homeostasis and proliferation androgen deprivation therapy cAMP induction adrenergic agents (stress)‏

11. NE cell Via CXCR2 TGF, NGF, KGF, VEGF, neurotropin, bombesin GABAimidazol-4-acetateindol-3-acetate glicine IL8 AR activation increased AR activity increased ARsensitivity Prostate cell Via CXCR1 Proliferation Androgen-independence stimulation autocrine loop

12. Variazione dei recettori per la somatostatina durante la progressione dei tumori neuroendocrini puri e dell’adenocarcinoma prostatico SST- Normal epithelial cells SST + Normal NE cells SST- Well differentiated NE tumor Primary adenocarcinoma SST + Undifferentiated adenocarcinoma SST+ Undifferentiated NE tumor SST -

14. Nuovi concreti spazi terapeutici • Farmacicontroenzimi del metabolismocellulare e/o dellasintesi e dellaneurotrasmissione • Analoghisomastostatina • Chemioterapia (taxani, etoposide, platino)

15. Qualericadutaclinica?

16. A journey of one thousand miles begins with a single step. Lao-Tzu

17. Compartimento stromale Compartimento epiteliale Androgendepletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Compartimento neuroendocrino Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines

18. Abcontrobombesin/GRP inibisconolineecellularidiCaP in vitro • InibitoridiserotoninainibisconolineecellularidiCaP in vitro • Amiloride, carbidopa, flumazenildeterminanoriduzionedi ca. 40% dellacrescitatumoraleneltopo

19. Compartimento stromale Compartimento epiteliale Androgendepletion, VIP, bombesin, calcitonin, growth factors and cytokines Compartimento neuroendocrino Neurotrasmitters, neuropeptides, somatostatin, serotonin, growth factors and cytokines

20. Somatostatina &Co. • Somatostatina e analoghisonostatiusati in varieformedineoplasie endocrine con variosuccesso • meccanismodiazionepiùcomplesso e mediatodamediatorisecondari (IGF) • Problematiche relative alleisoformerecettoriali

21. Somatostatina Effetti diretti Effetti indiretti Inibizione fattori di crescita e ormoni Riduzione angiogenesi Effetto immunomodulatorio • Inibizione segnali mitogeni • Induzione apoptosi

23. Somatostatina &Co. • Lanreotide ed octreotide attive (studi su piccole serie o casi clinici) • Ottimo profilo di tollerabilità (che gli estrogeni non hanno) con tossicità GI lieve • Non monoterapia • Non ci sono RCT • Proposta Schmid, Urol Int 2008; 81: 17-22 Nelson, PCPD 2006; 1-9

25. Proposta KPNE-GSTU-09 • Studio multicentrico, randomizzato, prospettico fase II-III • 78 pazienti reclutati in 1 anno, durata 3 anni • ENDOPOINTS: risposta biochimica, obiettiva e soggettiva • CAP T3-T4, N0-3, M0-1 in progressione sotto LHRH analogo +/- AA e con componente NE istologica o biochimica, Test < 0.5 ng/ml, incremento PSA >50% rispetto al valore minimo raggiunto con la precedente terapia e/o progressione soggettiva e/o progressione oggettiva confermate da almeno un mese • CGA superiore al limite massimo della norma

26. Proposta KPNE-GSTU-09 • Braccio A: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) per 6 cicli o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità • Braccio B: Analogo LHRH + Docetaxel (75 mg/mq e.v, 90gtt/min, ogni 21 giorni per 6 cicli) e prednisone (5 mg x 2/die, x os) o sino progressione o necessità di sospensione per tossicità + Lanreotide 120 mg s.c. ogni 28 giorni per i primi 3 mesi mantenimento della terapia nei responders per complessivi 12 mesi

27. Conclusioni • Difficoltà a monitorareun’attivitàsu cui interferiscono volume prostatico, farmaci, produzione non-NE, naturafocale NED • Meglio outcomes come variabilipaziente-dipendente (dolore, QoL, PS) • Necessità di studi clinici di buona qualità

28. Suggerimenti • Non ChrA a tutti! • Se BAT o CRPC oltre la T, il dosaggio della ChrA potrebbe essere utile perché potrebbe modificare le scelte terapeutiche • Terapia con desametasone + lanreotide + LHRH supportata e proponibile per comodità uso, agevole somministrazione, scarsa tossicità

29. Conclusioni : quale strategia? Opzione 1 Opzione 2 • non specifica • solo citotossica • efficace su sopravvivenza e non su QoL • bersaglio NE • prima proapoptotica e poi citotossica • miglioramento sopravvivenza e QoL Chemioterapia Antisurvival + ormoni