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醛固酮相关高血压的诊断和治疗

醛固酮相关高血压的诊断和治疗. 唐家荣 华中科技大学同济医学院 同济医院高血压研究所. 集合管处 Amiloride 敏感的 Na+ 通道. 代谢皮质醇成皮质酮 阻断 MR. 远曲小管处 Thiazide 敏感的 NaCl. Bianchetti et al. Eur J Pediatr 2011 Mar 15. [Epub ahead of print]. 诊断基本原则和路径. 1 、评价肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统至关重要 2 、代谢评价：电解质（ Na+ ， Ca++ ， Mg++ ， Cl-, 血尿酸碱度、尿渗透压）

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醛固酮相关高血压的诊断和治疗

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Presentation Transcript

  1. 醛固酮相关高血压的诊断和治疗 唐家荣 华中科技大学同济医学院 同济医院高血压研究所

  2. 集合管处 Amiloride敏感的Na+通道 代谢皮质醇成皮质酮 阻断MR 远曲小管处 Thiazide敏感的NaCl Bianchetti et al. Eur J Pediatr 2011 Mar 15. [Epub ahead of print]

  3. 诊断基本原则和路径 1、评价肾素-血管紧张素-醛固酮系统至关重要 2、代谢评价：电解质（Na+，Ca++，Mg++，Cl-, 血尿酸碱度、尿渗透压） 3、评价远曲小管功能：ENaC功能、盐皮质激素活性——经跨小管K+梯度（TTKG）评价 • 尿K+ X 血浆渗透压 • 血浆K+ X 尿渗透压 4、尿皮质激素谱 5、基因诊断 TTKG=

  4. Hypertension induced by a mineralocorticoid effect • Syndrome of apparent mineralocorticoid excess • Glucocorticoid remediable aldosteronism (familial hyperaldosteronism type I) • Congenital adrenal hyperplasia—subtypes associated with arterial hypertension • Gordon's syndrome (familial hyperkalemic hypertension, pseudohypoaldosteronism type II) • Liddle's syndrome

  5. 显著盐皮质激素过高综合征—临床 • 儿童期出现身材矮小，不能正常发育 • 严重高血压，早期致器官损害，多饮多尿 • 低肾素、低醛固酮；糖皮质激素水平过高；低血钾 • 尿皮质激素谱改变：显著减低的酶活性----比值增高 • Tetrahydrocortisol + allotetrahydrocortisol/Tetrahydrocortisol • or 游离皮质醇 /皮质酮 • 基因检测：11 -羟基类固醇脱氢酶2型

  6. 显著盐皮质激素过高综合征—发生机制 • 由于11 -羟基类固醇脱氢酶基因突变，活性减低，不能 正常将cortisol转变成cortisone, 这样cortisol激动MR而致病

  7. 显著盐皮质激素过高综合征—基因突变

  8. 显著盐皮质激素过高综合征—治疗 • 治疗目的：纠正致命性低钾和控制血压 • 方法：补钾 螺内酯（需用较大剂量阻断cortisol） 其他保钾利尿剂：氨苯蝶啶，阿米洛利也有效 降血压药物：均可用，但Captopril可促进11HSD2活性 根治办法：肾脏移植

  9. 相关内容：11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1)

  10. 11β-HSD1缺陷的临床意义 • The molecular basis for the putative human 11-HSD1 ‘knockout’ – ‘cortisone reductase deficiency’ （CRD） • 糖尿病、胰岛素抵抗 • 与糖皮质激素相关的疾病 如：骨质疏松症，青光眼

  11. Glucocorticoid remediable aldosteronism (familialhyperaldosteronism type I)：可用糖皮质激素治疗的高血压 临床表现： 1. 常染色体显性遗传病 2. 早期发生高血压 3. 血醛固酮↑,肾素活性↓, A/RA ↑ 4. 可发生低血K+和代谢性碱中毒； 5. 临床表型可被外源性糖皮质激素抑制

  12. 醛固酮合成酶（AS），类固醇11β羟化酶不平衡铰链醛固酮合成酶（AS），类固醇11β羟化酶不平衡铰链 （CYP11β2, 球状带） （CYP11β1, 束状带） 编码有AS酶活性蛋白的嵌合基因形成 （该基因有CYP11β1启动子，受ACTH调节，不是AII） 醛固酮分泌受皮质醇系统的调节 血浆容量↑，血压↑ Glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA, 1992)

  13. Glucocorticoid-remediable aldosteronism——治疗 • 糖皮质激素 • 可以加用MR阻断剂（安体舒通）

  14. Congenital adrenal hyperplasia (CAH)— 先天性肾上腺皮质增生 • CAH是由几个酶的缺陷导致皮质醇产生减少，ACTH增高刺激肾上腺增生引起的疾病 • 11β羟化酶缺陷（IV型）和17α羟化酶缺陷（V型）导致血压高。 • 11β羟化酶缺陷（IV型）导致性激素前体增加，具有雄激素作用，结果引起女孩男性化，男孩性早熟 • 17α羟化酶缺陷（V型）则不能合成皮质醇和性激素，合成早期阻断导致女孩原发性闭经和性发育迟滞，男孩性器官分辨不清 • 两型醛固酮合成大大减少，皮质激素前体增加且具有醛固酮活性，导致低血钾、碱中毒和高血压

  15. 糖皮质激素 性激素 胆固醇(Ch) P450SCC P450c17 △5孕烯醇酮 17-羟孕烯醇酮 3b-类固醇脱氢酶 3b-类固醇脱氢酶 P450c17 P450c21 去氧皮质酮（DOC） 孕酮 脱氢异雄酮（DHA） P450C11 (CYP11B2) 3b-类固醇 脱氢酶 P450c17 P450c17 皮质酮（B） 17-羟孕酮（17-OHP） △4雄烯二酮 △5雄烯二醇 P450C11 (CYP11B2) P450C21 P450C11 11-羟雄烯二酮 睾酮（T） 18-羟皮质酮（18-OHB） 11-去氧皮质醇（S） P450C11 (CYP11B2) P450C11 (CYP11B1) 醛固酮（ALdo） 皮质醇（F） 雌酮（E1） 雌二醇（E2） 正常肾上腺皮质类固醇激素的合成和代谢途径

  16. 先天性肾上腺皮质增生——诊断、治疗 • 类固醇谱分析可以诊断：过量类固醇前体 • 尿中大量雄激素前体是IV CAH，可以区别V • 基因诊断：定位于染色体8q22和8q24.3。测序确诊 • 治疗：IV型：补充类固醇 V 型：补充类固醇和性激素

  17. 先天性肾上腺皮质增生症 患者胡XX，女，核型 46 XY，21岁，临床出现低钾性碱中毒和高血压，有幼稚型性征、原发性闭经。 碱基序列 TTT CTG ATC GAC TCT TTC AAA GTG AAG F L I D S F K V K 484 485 486 487 488 489 490 491 492 氨基酸序列 诊断：17-α羟化酶缺陷症 Exon 8 Del D487S488F489 WT （正常人） Mutation 9bp del （患者）

  18. 21-羟化酶缺乏 患者沈×× ，女，核型46 ×× ，17岁，临床出现高血压，糖尿病，男性化性征，原发性闭经。

  19. Human Cytochrome P450 Oxidoreductase Deficiency (PORD) • 尿中皮质醇的变化谱兼有17-α羟化酶和11β羟化酶缺陷的特点 • 病人没有这两个基因的突变，但是有POR的突变，如CYPOR Y181D，Y459H, or V492E • 发生机制：由于还原酶缺陷，使CYP氧化酶、裂解酶等不能正常工作

  20. Gordon‘s syndrome (家族性高血钾型高血压, 假性醛固酮减低症II型，PHAII) • 疾病临床特点：高血压、高血钾、肾功能（GFR）正常。 其他表现：高氯血症、酸中毒、低肾素、高醛固酮；高血钙 • 临床诊断：基于上述特点

  21. 分子诊断：WNK4和 WNK1基因突变 WNK4 (PHA type IIB) and WNK1 (PHA type IIC) • WNK4 (PHA type IIB): 突变位于外显子7和17 • WNK1 (PHA type IIC)：在60kb的内含子1中两个大的内含子缺失 Gordon‘s syndrome (家族性高血钾型高血压, 假性醛固酮减低症II型, PHAII)

  22. 致病机制 • WNK1功能：抑制ROMK（renal outer medullar potassium channel，肾外髓钾通道）。WNK1突变则增加表达，导致WNK4的抑制，从而减弱对肾远曲小管NCC（sodium-chloride cotransporter，钠氯共转运子）活性，并改变ROMK和BKCa钾通道功能 • WNK4：抑制NCC，突变则致NCC活性增高，Na+/Cl-重吸收增多，钾排泄减少

  23. Gordon‘s syndrome (家族性高血钾型高血压, 假性醛固酮减低症II型, PHAII) • PHAII是常染色体显性遗传疾病，可以做产前或胚胎植入前诊断 • 对病人直系亲属，一定要做检查 • 对于患病孕妇，要监测电解质和血压 • 治疗： （1）避免高盐和钾饮食 （2）噻嗪利尿剂 （3）加用其他降血压药

  24. PHA I型 • 因为ENaC基因功能缺失型突变所致 • 表现为水盐丢失，结果肾素低、醛固酮增高 • 可以婴幼儿发病，表现为低钠血症、脱水、顽固性致命性高血钾 • 由于器官组织对醛固酮抵抗，所用盐皮质激素治疗不敏感 • 治疗：高盐饮食或大量补盐、补液，排钾（阳离子交换树脂）必要时用钾离子柱子透析除钾 • 纠正代谢性酸中毒可用碳酸氢钠

  25. Liddle Syndrome：常染色体显性遗传 肾上皮细胞Na+通道（ENaC）或亚单位突变（胞浆C-端缺失或错配） ENaC活性（经含WW域的蛋白相互作用丧失，不能经clathrin-coated pit清除半衰期延长） 早期发生高血压, 伴低血K+，碱中毒， 血浆肾素活性，醛固酮 Liddle's syndrome

  26. 临床特点 • 机制：常染色体显性遗传疾病，ENaC的功能获得性突变致Na+重吸收增多→ CL-吸收↑ ，排钾↑ • 早期出现高血压伴低血钾，代谢性碱中毒 • 有时伴有高钙血症 • 血浆肾素活性降低，醛固酮也抑制，但是ARR可以增高，需与原醛鉴别 • 基因诊断至关重要

  27. Liddle‘s syndrome治疗 • 低盐饮食 • 特异性治疗：ENaC抑制剂阿米洛利（amiloride）或氨苯蝶啶（triamterene） • 安体舒通治疗无效

  28. 病例介绍 17岁男性，发现血压增高3年，170-180/100mmHg，用过多种降血压药物治疗均未获得明显降血压作用，由于乏力而发现血清钾低2.5-3.0。来我院检查AAR70/60。给加用安体舒通治疗无效，基因测序显示为Liddle‘s syndrome

  29. 病例介绍 17岁男性，发现血压增高3年，170-180/100mmHg，用过多种降血压药物治疗均未获得明显降血压作用，由于乏力而发现血清钾低2.5-3.0。来我院检查AAR70/60。给加用安体舒通治疗无效，基因测序显示为Liddle‘s syndrome

  30. 妊娠加重的高血压(Hypertension exacerbated by pregnancy) • 发病机制：MR上的关键部位发生功能获得性突变（S810L-H5），使得它与H3上的Gln775的侧链间相互作用异常，空间结构改变。这样是原来不能与MR结合或作为阻断剂的物质变成了突变MR的激动剂，诱发高血压 • 妊娠期间孕酮显著增高，作为MR激动剂使血压进一步增高 • 5α-pregnan-20-one, 4,9-androstadiene-3,17-dione 和RU486能够拮抗突变的MR，可能有治疗作用

  31. Bartter 综合征 • 这类疾病是肾小管髓攀升支上皮细胞氯离子重吸收障碍所致 • 临床特点：低钾血症、低氯血症、碱中毒、继发性醛固酮增高，血压正常或减低（因为肾脏钠丢失和球旁器官增生） • 患者胎儿母亲羊水过多（20-30周时） • 基因诊断：相关基因突变分析确诊

  32. Bartter综合征治疗 • 一旦胎儿确诊，产前应尽早用indomethacin治疗（1mg/Kg/day, 分二次），以抑制COX,减少肾脏盐消耗，减少尿量和控制羊水；必要时羊水穿刺 • 出生后注意纠正脱水和电解质紊乱 • 常需要用COX抑制剂indomethacin治疗 (1-5mg/Kg/day); ROMK突变需要量较低，4-6周获益 • 其他药物：水杨酸，ibuprofen; 保钾利尿剂效果短暂 • 预后：治疗可能发生的反复脱水，电解质紊乱；发育迟滞，慢性肾损害

  33. Thank You !

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