Математическое моделирование процессов тромбообразования в интенсивных потоках крови

Московский физико-технический институт ФГБУ Гематологический научный центр МЗ РФ Рухленко Алексей Сергеевич Математическое моделирование процессов тромбообразования в интенсивных потоках крови 05.13.18 – Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ Научный руководитель д.ф.-м.н., проф. Гурия Георгий Теодорович Москва 2012

План презентации Введение. Особенности математического моделирования свертывания крови как среды с переменной реологией Актуальность математического моделирования процессов тромбообразования в интенсивных течениях в стенозированных сосудах Краткий обзор работ, посвященных математическому моделированию свертывания крови Цели и задачи исследования Положения, выносимые на защиту Постановка задачи. Математическая модель Расчетные сетки и численные методы Типичные сценарии развития процессов тромбообразования Параметрические диаграммы устойчивости жидкого состояния крови Соотношения подобия Благодарности Список публикаций

Введение Проблемы гидродинамики и массопереноса в том числе в средах со сложной реологией традиционно изучаются методами математического моделирования: Л.И. Седов (1970) Механика сплошной среды; М.А. Лаврентьев, Б.В. Шабат (1973) Проблемы гидродинамики и их математические модели К. Каро, Т. Педли, Р. Шротер, У. Сид (1981) Механика кровообращения; В.А. Левтов, С.А. Регирер, Н.Х. Шадрина (1982) Реология крови, Институт механикиМГУ Э. Оран, Дж. Борис (1990) Численное моделирование реагирующих потоков; О.М. Белоцерковский (1994) Численное моделирование в механике сплошных сред; Р.П. Федоренко (1994) Введение в вычислительную физику Новое в численном моделировании: алгоритмы, вычислительные эксперименты, результаты. (2000) Под ред. А.С. Холодова; Компьютерные модели и прогресс медицины. (2001) Под ред. О.М. Белоцерковского и А.С. Холодова

Особенности математического моделирования свертывания крови • Изменение характера массопереноса вследствие протекания в среде химических реакций • Реология среды изменяется под воздействием химических реакций • Быстрота протекания химических реакций обеспечивается каскадным механизмом • Формирование в потоке «новой фазы». Многофазность системы (четкая граница раздела фаз может отсутствовать) • Нетривиальная топология течения (застойные зоны, вихри, и т.д.) • Влияние сосудистой стенки

Внутрисосудистое тромбообразование Общая схема взаимосвязи процессов Гемодинамика и реология Изменение реологических свойств среды Кинетика каскадных химических реакций и процессы полимеризации Изменение проницаемости стенки и концентрации активаторов Сосудистая стенка и окружающая ткань

Особенности массопереноса в системах с переменной реологией • Описание смены агрегатного состояния крови невозможно без физико-математического аппарата, пригодного для описания процессов массопереноса в многофазной многокомпонентной реагирующей среде с переменными реологическими свойствами • К настоящему моменту поведение системы свертывания в бесконвективных условиях и условиях медленного течения (Re<<1, где Re — число Рейнольдса) исследовано достаточно подробно [Лобанов, Старожилова, Мат. Моделирование, 1997; Чуличков, 2000; Гузеватых; 2000] • Математическое моделирование процессов свертывания крови в интенсивных течениях до настоящего времени ограничивалось исследованием поведения системы свертывания в прямоточных сосудах [Злобина, 2009; Guria et al., 2010] • Однако, большинство смертельно опасных тромбов образуются в условиях интенсивного течения в стенозированных сосудах

Разработка математических методов описания процессов тромбо-образования в интенсивных течениях крови в стенозированных сосудах — актуальная научная задача • Математическое описание многофазного течения при отсутствии четких границ раздела фаз • Необходимость учета топологии течения при построении расчетных сеток • Влияние особенностей кровотока на гран условия (проницаемость стенки)

Внутрисосудистое тромбообразование Общая схема взаимосвязи процессов Гемодинамика и реология Изменение реологических свойств среды Кинетика каскадных химических реакций и процессы полимеризации Изменение проницаемости стенки и концентрации активаторов Сосудистая стенка и окружающая ткань

Краткие сведения об устройстве кинетического каскада регуляции свертывания крови

Каскад свертывания крови [Г.Т. Гурия, 2002; Uzlova et al. 2008 // Phil Trans Royal Soc A]

Проблемы «претендующего на полноту» математического описания ССК • В последнее время начали появляться работы, в которых предлагаются математические модели каскада свертывания высокой размерности: [Anand et al., 2003, 2005, 2008, Ataullakhanov and Panteleev, 2005, Shibeko et al., 2010, Jones and Mann; Leiderman and Fogelson, 2011, Hockin et al., 2002, Butenas et al., 2004; etc...] • Тонким местом построения таких моделей является большое число входящих в них плохо определяемых экспериментально констант скоростей реакций • Современный уровень экспериментальных данных (в частности, неопределенность констант скоростей реакций) не позволяет обосновано строить верифициреумые модели высокой размерности [Wagenvoord, Hemker, Hemker, 2006; Hemker, Kerdelo, Kremers, 2012] • По этой причине при выполнении численных расчетов в настоящей работе нами использовались качественные, т.е. феноменологические модели системы свертывания крови

Рост сгустка в бесконвективных условиях • В бесконвективных условиях сгусток растет в пространстве с постоянной скоростью • Такое поведение обусловлено тромбиновой автоволной [Атауллаханов Ф. И., Гурия Г. Т. // Биофизика, 1994, Т. 39, No 1, С. 89–96; Атауллаханов, Ф. И., Гурия, Г. Т., Сафрошкина, А. Ю. // Биофизика 39, 97–104 (1994); Ованесов М. В. Дисс... к.б.н., 2002.] Runyon M., Kastrup C., Johnson-Kerner B. et al. Effects of Shear Rate on Propagation of Blood Clotting Determined Using Microfluidics and Numerical Simulations // JACS. 2008. Vol. 130. Pp. 3458–3464.

Методы расщепления по физическим процессам • Теоретический анализ феноменологической модели свертывания, показал [Лобанов, Старожилова, Мат. моделирование, 1997], что наряду со структурами типа локализованных сгустков и кольцевых структур может иметь место формирование структур, обладающих некристаллографическими элементами симметрии, похожими на мозаики Пенроуза • При численном моделировании возбудимых сред с активным восстановлением были разработаны новые численные методы расщепления по физическим процессам[Лобанов, Старожилова, 1997 & 2005; Гузеватых и соавт., 2000]

Рост сгустка в медленных течениях (Re<<1) • Было показано, что при наличии гидродинамического потока порог потери устойчивости жидкого состояния крови определяется не только биохимическими, но и гидродинамическими характеристиками • Особенности роста сгустка в медленном течении (Re<<1): • Как правило тривиальная топология течения (т.е. нет застойных зон) • Формируются солидные тромбы (как и в бесконвективных условиях) • Кровоток не влияет на проницаемость сосудистой стенки [А.Л. Чуличков и соавт., 2000; А.П. Гузеватых и соавт., 2000; Lobanov and Starozhilova, 2005]

Рост сгустка в медленных течениях (Re<<1) Результаты численных экспериментов [А.Л. Чуличков и соавт., Мат. моделирование 12(3), 2000]

Рост сгустка в медленных течениях (Re<<1) Результаты численных экспериментов [А.П. Гузеватых и соавт., Мат. моделирование 12(4), 2000]

Рост сгустка в медленных течениях (Re<<1) Результаты численных экспериментов [Lobanov and Starozhilova, Pathophysiol Haemost Thromb 34, 2005]

Структура диаграммы состояния крови(Re<5*10-3) • Замедление кровотока способствует активации тромбообразования • Чем больше стеноз, тем вероятней запуск процессов тромбообразования Заполимеризованное состояние Жидкое состояние крови a – сосуд без стеноза, b – 50% стеноз, где μ отражает скорость поступления активирующих веществ в сосуд [А.П. Гузеватых и соавт., Мат. моделирование 12(4), 2000]

Облака микросгустков в интенсивном кровотоке • Было экспериментально показано, что в интенсивном (Re ~ 100) потоке формированию крупных сгустков предшествует ряд стадий, на которых происходит формирование и рост микросгустков • Облака микросгустков могут быть детектированы с помощью ультразвуковых методов • Таким образом, в интенсивном течении могут образовываться сгусти, лишенные четкой границы раздела фаз [Uzlova S., Guria K., Guria G., 2008; Узлова С. Г., Гурия К. Г., Шевелев А. А. и др., 2008]

Моделирование полимеризации фибрина • В общем случае математическое описание процесса полимеризации сводится к исследованию бесконечномерной системы уравнений Смолуховского • В работе [Guria, Herrero, Zlobina, 2009] с применением техники моментов была получена конечномерная система уравнений, описывающая в неком приближении процессы полимеризации фибрина • Были найдены условия гелеобразования [Guria, Herrero, Zlobina, 2009] • В численных экспериментах [Guria, Herrero, Zlobina, 2010] применительно к прямоточным сосудам были обнаружены режимы формирования облаков микросгустков

Картина развития процессов тромбообразования в интенсивных течениях качественно отличается от наблюдаемой в медленном кровотоке Re >> 10 • Помимо солидных тромбов, образуются микротромбы, а также всевозможные рыхлые структуры • Кровоток существенно влияет на проницаемость сосудистой стенки • Почти всегда образуются зоны возвратных течений Re << 10-2 • Образуются только солидные тромбы • Кровоток не оказывает существенного влияния на проницаемость сосудистой стенки • Как правило тривиальная топология течения

Факторы, принимавшиеся во внимание при моделировании свертывания крови Гемодинамика и реология Образование солидных тромбов с четкой границей или же образование микросгустков Кинетика каскадных химических реакций и процессы полимеризации Изменение концентрации активаторов Сосудистая стенка и окружающая ткань

Специфика проанализированной модели Гемодинамика и реология Изменение фильтруемости (сопротивления и коэффициентов диффузиии увлечения потоком) среды Кинетика каскадных химических реакций и процессы полимеризации Регуляцияпроницаемостистенки по отношению к прокоагулянтам Сосудистая стенка и окружающая ткань

Необходимость использования неструктурированных сеток • Ввиду ограниченности численных ресурсов для разрешения тонких структур и пограничных слоев представлялось необходимым проводить расчеты на неструктурированных сетках, при построении которых учитывается топология течения • В интенсивном течении при наличии застойной зоны химические пограничные слои наблюдаются не только в пристеночной области сосуда, но и вдоль сепаратрисных поверхностей, отделяющих области кольцевых и пролетных траекторий жидких частиц

Цели и задачи исследования • Цель настоящей работы: разработка математической модели, описывающей развитие процессов свертывания крови в интенсивных течениях в стенозированных сосудах, исследование характерных сценриев тромбообразования численными методами. • Задачи: • Критически пересмотреть и усовершенствовать существовавшие математические модели процессов тромбообразования, с целью учета специфики протекания процессов тромбообразования в интенсивных течениях (Re ~ 100) в стенозированных сосудах • Адаптировать методы построения неструктурированных сеток для исследования процессов тромбообразования в течениях с нетривиальной топологией • Исследовать условия пороговой гидродинамической активации системы свертывания крови в стенозированных сосудах при Re > 10 и построить параметрические диаграммы устойчивости жидкого состояния крови • Исследовать типичные сценарии локализованного и делокализованного развития процессов тромбообразования в интенсивных течениях

Положения, выносимые на защиту Феноменологическая модель системы свертывания крови усовершенствована за счет учета влияния потока крови на проницаемость сосудистой стенки и учета возможности формирования сгустков со сложной границей. Найдены алгоритмы построения сетки, пригодные для численного исследования процессов тромбообразования в интенсивных течениях с нетривиальной топологией Установлено, что в интенсивных течениях в стенозированных сосудах запуск процессов тромбообразования возможен как при интенсификации кровотока, так и при его замедлении. Диапазон скоростей кровотока, при которых имеет место активация процессов тромбооразования, ограничен как сверху, так и снизу

Положения, выносимые на защиту Найдены скейлинговые соотношения, связывающие степень закритичности системы со временем ожидания начала процессов макроскопического тромбообразования Обнаружено 3 характерных сценария развития процессов тромбообразования в застойных зонах. Показано, что в зависимости от скорости кровотока активация процессов тромбообразования может приводить как к формированию солидных тромбов, так и к формированию флотирующих структур, лишенных четкой границы раздела фаз Показано, что для всех 3 обнаруженных сценариев общей является стадия формирования нитевидной фибриновой структуры, растущей вдоль сепаратрисы, отделяющей застойную зону от области пролетных траекторий жидких частиц

Геометрия расчетной области • Исследовался 2D случай (длина участка сосуда Lx=7.5 см, ширина Ly=1 см) • Касательное пристеночное напряжение может резко локально повышать проницаемость сосудистой стенки μ • В частности, речь может идти о разрыве атеросклеротической бляшки – основной по мнению клиницистов причине инфарктов и инсультов

Описание течения крови • αpотражает влияние формирующейся полимерной сети фибрина на поток крови (закон Дарси)

Специфика проанализированной модели Гемодинамика и реология Сопротивлениеαp,коэффициенты диффузиии увлечения потоком Кинетика каскадных химических реакций и процессы полимеризации Регуляцияпроницаемостистенки по отношению к прокоагулянтам Сосудистая стенка и окружающая ткань

Критерий образования геля • Полагалось, что гелеобразование ячейке наступало тогда, когда имело место формирование полуразбавленного раствора • В полуразбавленном растворе полимерные клубки перекрываются • Полагалось, что нуклеация полимерных клубков происходит исключительно на примесях (гетерогенная нуклеация), концентрация которых равна n0 • Полимерные цепи полагались идеальными (гауссов клубок) с длиной мономера l0 и длиной куновского сегмента в K мономеров • В таком случае перекрывание полимерных клубков имеет место, когда: где [de Gennes, 1979 // Scaling concepts in polymer physics]

Фильтрационное сопротивление фибринового геля • Полагалось, что молекулы фибрина оказывают сопротивление потоку только при Nw > Nwpol • Известно, что фильтрационное сопротивление пористой среды зависит от характерного размера пор следующим образом: • Где характерный размер пор ξ был оценен с помощью скейлингового подхода [de Gennes, 1979]: • Здесь Ф — объемная доля фибрина, Ф ~ M1

Инфильтрация в поток прокоагулянтов • Полагается, что из прилегающей к сосуду ткани в поток могут инфильтроваться первичные прокоагулянты(переменнаяu) • Полагалось, что проницаемость сосудистой стенки по отношению к первичным прокоагулянтам μ зависит от касательного напряжения γsh кусочно-линейным образом

Специфика проанализированной модели Гемодинамика и реология Сопротивлениеαp,коэффициенты диффузиии увлечения потоком Кинетика каскадных химических реакций и процессы полимеризации Регуляцияпроницаемостистенкиμ(|γsh|) по отношению к прокоагулянтам Сосудистая стенка и окружающая ткань

Кинетика реакций свертывания [Guria, Herrero, Zlobina, 2009; Guria, Herrero, Zlobina, 2010]

Диффузия и конвекция полимерных цепей • Для описания диффузии полимерных цепей было использовано следующее асимптотическое выражение: • Оно совпадает с хорошо известными зависимостями для коэффициента диффузии, когда: • Для учета замедления конвективного массопереноса при зацеплении полимерных молекул использовалось следующее выражение: [де Жен, 1982; Гросберг и Хохлов, 1989; Дой и Эдвардс, 1998]

Специфика проанализированной модели Гемодинамика и реология αp(M1, M2),Df,bp Кинетика каскадных химических реакций и процессы полимеризации μ(|γsh|) Сосудистая стенка и окружающая ткань

Процесс генерации сетки Начальное приближение

Процесс генерации сетки Конечная сетка

Численные методы • Использовался метод конечных объемов • Расчет поля течения производился с помощью алгоритма SIMPLE • Кинетика факторов свертывания рассчитывалась с помощью метода разделения по физическим процессам: • Полушаг расчета процессов массопереноса: разности против потока для описания конвекции и центральные разности для описания диффузии (с коррекцией ошибок, вызванной неортогональностью сетки) • Полушаг химических реакций — метод дифференцирования назад • Для описания процессов смены агрегатного состояния крови в стенозированных сосудах при Re>10 разработан специализированный программный комплекс на основе библиотек открытых кодов: OpenFOAM, SUNDIALS, SALOME и ParaView.

Поведение системы в подпороговом режиме • Первичный активатор попадает в поток в зоне повышенных значений касательного напряжения • В результате в потоке формируются облака микросгустков • В основном микросгустки скапливаются в застойной зоне

Предполагаемые центры нуклеации • Полагалось, что окрестности локальных максимумов концентрации микросгустков будут выступать в качестве центров нуклеации в надпороговых режимах

Поведение системы в запороговых режимах Образование сгустка через промежуточную стадию формирования нити Сценарий №1 (Re = 130, )

Поведение системы в запороговых режимах Рост сгустка из двух центров Сценарий №2 (Re = 130, )

Поведение системы в запороговых режимах Формирование флотирующей структуры Сценарий №3 (Re = 200, )

Флотирующие структуры фибрина Результаты in vitro экспериментов Uzlova S., Guria K., Guria G. Acoustic determination of early stages of intravascular blood coagulation // Philos Trans R Soc A. — 2008. — Vol. 366. — P. 3649–3661

Математическое моделирование процессов тромбообразования в интенсивных потоках крови

Математическое моделирование процессов тромбообразования в интенсивных потоках крови

Presentation Transcript