抗真菌药物的临床应用 --- 深部真菌感染的治疗

1. 抗真菌药物的临床应用---深部真菌感染的治疗 蔡绍曦 南方医科大学 南方医院 呼吸科

2. 一、作用于细胞膜类 二、作用于细胞壁类： (影响几丁质合成酶, 抑制甘露聚糖和甘露 聚糖－蛋白质复合体 ，抑制葡聚糖合成) 三、干扰真菌核酸合成 氟胞嘧啶(通过酶被活性摄入从而阻断DNA/RNA合成) 抗真菌药物的作用部位 多烯类：二性霉素B (与细胞膜结合并破坏细胞膜) 唑类 ( 阻断细胞膜麦角固醇的合成 ) 咪唑类 (通过抑制细胞色素P450依赖的14α去甲基酶) 三唑类 烯丙胺类(抑制角鲨环氧化酶) 吗啉类：阿莫罗芬

3. 深部抗真菌药物分类 分类目前常用的抗真菌药物根据不同的作用机制可分为： • 作用于真菌细胞膜， 干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺类和吗啉类） 损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）； • 影响真菌细胞壁合成的药物（如卡泊芬净，米卡芬净）； • 干扰真菌核酸合成的药物（如5-氟胞嘧啶，灰黄霉素）； • 作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。 按抗真菌药物的结构类型的不同分为： • 唑类（包括三唑类和咪唑类：氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等）； • 丙烯胺类（特比萘芬、萘替芬等）； • 吗啉类（阿莫罗芬等）； • 多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）； • 其他类（灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等）

4. 深部抗真菌药物分类 作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B 唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 烯丙胺类：萘替芬：只能外用 特比萘芬：只能外用 吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine) 作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin) 抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成： 睫状真菌数(cilofungi)， 棘白菌素类(echinocandins): (卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin penumocandins， 抗念珠菌素 干扰真菌核酸合成：5-FC 其它尚未明确的作用机制：碘化钾

5. 三唑类抗真菌药物 • 为合成的抗真菌药 • 作用机制： 选择性抑制真菌细胞色素450依赖性的14－α－去甲基酶，使14－α－甲基固醇蓄积，细胞膜麦角固醇不能合成，使细胞膜通透性改变，导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。 • 药物代谢： 本类药物在肝脏代谢，主要经胆汁排出，在患者肾功能不全时不需改变剂量，其主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，没有肾脏毒性,可口服。

6. 氟康唑（fluconazole,大扶康）（1） 作用机制： 抑制真菌细胞主要成分 ——麦角固醇的合成， 抑制真菌过氧化酶，——真菌细胞内的过氧化物堆积 抗菌谱广：酵母菌病、双相真菌 如： 对白念、新型隐球菌最好。对克柔、光滑念珠菌效果差， 对曲霉菌无效。 毒性低：对肝脏的毒性不大，可穿透血脑屏障，可透入眼球。 半衰期长：30小时左右，每日用药一次。80% 尿中排出。 生物利用度：高、水溶性好，口服、静脉用药，效价一样。

7. 氟康唑（fluconazole,大扶康）（2） 注意剂量问题： 系统性念珠菌病： 400mg/day 严重者：800mg/day 隐球菌性脑膜炎： 开始800mg/day，后400mg/day。＞8周 严重感染者：与两性霉素B、5-FC联合应用。 治疗剂量：小于400mg/day效果不好。

8. 吸入性肺炎---混合性感染，念珠菌 病例 07.3.29 克隆氏病 男 36岁 胃镜检查误吸，目前如何选药？

9. 07.4.19 07.4.4 07.4.9 07.4.13 克隆氏病 男 36岁 胃镜检查误吸 伏立康唑 200mg Bid VD +替考拉宁 痰培养结果：克柔、肠球菌感染，

10. 氟康唑（fluconazole,大扶康）（3） 注意事项: • 本药与其他三唑类药物可发生交叉过敏反应, 因此对任何一种三唑类药物过敏者禁用本药。 • 注意监测肝、肾功能及血钾水平, 必要时采取相应处 理措施。 • 药物相互作用： • 利福平、异烟肼 两者中的任意一种药物与氟康唑同时使用时，均可氟康唑的血浆/ 血清药- 时曲线下面积(AUC) 减小23% ～ 56%，降低氟康唑的药效, 导致抗真菌治疗失败或造成反复真菌感染。 • 茶碱、环孢素 和其合用时浓度易升高，副作用可以增加，应引起注意。必要时监测它们的血药浓度, 以防不必要的副作用产生。 • 氟康唑与奈韦拉平合用时，后者血药浓度明显升高，合用时应注意监测其毒副作用。

11. 深部抗真菌药物分类 作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B 唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 烯丙胺类：萘替芬：只能外用 特比萘芬：只能外用 吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine) 作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin) 抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成： 睫状真菌数(cilofungi)， 棘白菌素类(echinocandins): (卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin penumocandins， 抗念珠菌素 干扰真菌核酸合成：5-FC 其它尚未明确的作用机制：碘化钾

12. 伊曲康唑 (Itraconazole) （1） • 口服胶囊吸收差(约37％)，口服混悬液生物利用度55％， 蛋白结合率99.8%，T1/2: 15-20h，多次给药后可达30－40h。 主要在肝内代谢，尿中排出原形药<1%，CSF内浓度低 • 适应证－－－ 胶囊剂－芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病(两性B无效或不 能耐受者)，指甲癣，趾甲癣 (但对光滑念不敏感) 混悬液－① 口咽部及食道念珠菌病 ② 粒减发热患者经验治疗 注射剂－粒减发热经验治疗 余同胶囊剂。 本品不适用于：尿路感染 和 脑膜炎患者 • 剂量：成人每日200-400mg，分2次，肌酐清除率下降时需调剂量 不良反应－胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。 长期用药可低血钾、肝炎等。

13. 伊曲康唑 (Itraconazole) （2） • 1992年在美国获准上市。 • 适应症： 对深部真菌与浅部真菌都有抗菌作用 • 浅部真菌感染： 对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。 • 深部真菌感染， 如：芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，浅表真菌感染如花斑癣、阴道念珠菌病、足癣、手癣、体癣等, • 预防治疗：维持治疗有助于防止艾滋病患者组织脑浆菌病或隐球菌病复发，还可预防中性粒细胞减少病人发生曲霉菌和念珠菌感染。

14. 伊曲康唑 (Itraconazole) （3） 注意事项： • 伊曲康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一,比酮康唑毒性低、疗效强，然而当它与某些经CYP代谢的其他药物同时服用时，将会发生严重的药物相互作用，尤其与特非那丁、阿司氮唑或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。 • 循环系统：0. 4% ~ 3. 5% 的病人出现可逆性四肢水肿。实验研究也表明该药可能具有潜在的抑制心肌收缩力的作用, 因此对于有心功能不全的患者, 如充血性心力衰竭或有类似病史者, 不宜应用伊曲康唑治疗真菌感染。 • 变态反应： 相对多见。可出现发热、瘙痒、丘疹、荨麻疹和血管神经性水肿。常在停药后1 周左右消失。

15. 伊曲康唑(Itraconazole)口服液 • 以羟丙基环糊精作为主要助溶赋形剂，10mg/ml • 环糊精口服后少量吸收，经肾小球滤过排出 • 1995年FDA批准用于口腔及食道念珠菌病 • 药代参数：口生物利用度55％ Tmax5h, Cmax 127mg/ml, t1/2 20h, 空腹服用吸收快，血浓度高 • 剂量200mg/d, 分1－2次×7d 对氟康唑耐药菌200－400mg/d ×14d

16. 伊曲康唑(Itraconazole)静脉注射液 • 为伊曲康唑用环糊精助溶 • 98年批准上市，10mg/ml，25ml+0.9%Nacl溶液50ml • 静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h， 头2天: 200mg Bid, 此后200mg qd VD 继以口服(最好用口服液) 200mg Bid • 禁忌证－肾功能不全，肌酐清除率<30ml/min， ( 因环糊精主要经肾排出)

17. 深部抗真菌药物分类 作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B 唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 烯丙胺类：萘替芬：只能外用 特比萘芬：只能外用 吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine) 作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin) 抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成： 睫状真菌数(cilofungi)， 棘白菌素类(echinocandins): (卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin penumocandins， 抗念珠菌素 干扰真菌核酸合成：5-FC 其它尚未明确的作用机制：碘化钾

18. 伏立康唑(voriconazole)(1) • 新型广谱三唑类抗真菌药，大量的临床研究数据证明,它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物。 • 伏立康唑对许多致病性真菌，包括：曲霉菌、克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌活性，已于2002年在美国上市。 • 在与伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现,伏立康唑具有更广的抗菌谱，它对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑，并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效。

19. 伏立康唑(voriconazole)(2) • 作用机制：抑制真菌细胞膜中的14α－甾醇去甲基酶， 因而影响麦角固醇的合成 • 抗菌谱：念珠菌属、隐球菌属 某些丝状真菌(足根霉菌属、镰刀菌属)、 曲菌、吡咯类耐药非白念，MIC<1ug/ml • 口服吸收迅速，呈非线性药代特性，个体差异大与遗传有关 (亚洲人<15-20%为低代谢型) 生物利用度：96％，蛋白结合率58％， 体内分布广：组织中浓度>血浓度， 在脑组织中也可达有效浓度，Vd 4.6L/kg 在肝中经CYPZC9，CYPZC19， CYP3A4代谢 本品不能经透析清除 尿排出78－88％(原形<5%)，代谢物不具有抗真菌作用。粪排除18－27％

20. 伏立康唑(voriconazole)(3) • 适应症： • 本药对曲霉菌属、丝状菌、念珠菌、酵母菌具有杀灭作用,但对克柔念珠菌作用不明显,对毛霉菌无效。 • 体外抗念珠菌活性是氟康唑的10～100倍 • 抗新型隐球菌活性比氟康唑高16倍，比伊曲康唑高2倍，特别是对两性霉素B耐药的土霉菌无耐药性。 • 临床主要用于： • 抑制和杀死隐球菌属、曲霉菌属及念珠菌属,尤其是用于对氟康唑无效的念珠菌感染； • 对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉菌感染。 • 对于侵入性曲霉菌感染首选伏立康唑,可替代L2AmB 用于中性粒细胞减少伴持续性发热患者的经验性抗真菌治疗。

21. 伏立康唑(voriconazole)(4) 2001年已批准上市 • 剂量 口服>40kg 6m/kg(或400mg)×2次，相隔12h， 继以3mg/kg(200mg)q12h <40kg 6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以100mg q12h 静滴 6mg/kg(400mg)×2次，相隔12h，继以200mg q12h 如上述剂量反应不佳者，适当增加维持量： • 适应证：侵袭性曲菌病，其他真菌病(足放线病菌属、镰刀菌病)， 经其他药物治疗无效或不能耐受者 • 不良反应 主要为视觉异常(12%) 肝功能异常13.2% 皮疹(18.4%) 其他尚有发热，头痛，幻觉，恶心，呕吐，腹痛等 肾功能减退者不宜用注射剂，仍可用口服， 严重肝功能减退者减量

22. 伏立康唑的注意事项(5) • 老年、儿童、女性、肾功能减退者不需调整剂量 • 注射剂中赋形剂SBECD须经肾排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐清除率<30ml/min者不宜用，疗程中应监测血肌酐值 • 轻度肝损害者仍可用本品，慢性稳定性肝损害者剂量减半，疗程中须监测肝功能 • 与环孢素和tacrolimus合用时使两者血浓度升高，疗程中应监测两者血浓度 • 苯妥英和利福布丁为酶诱导剂，与本品同用时使本品血浓度减低，应调整剂量 • 本品不宜与延长QT间期的药物同用

23. 伏立康唑的注意事项(6) • Q1：使用威凡抗真菌治疗过程中发生肝损的病人，在谷草、谷丙等指标发生何种变化时，应考虑减量或停药？ • 威凡说明书中“急性肝功能损害无需调整剂量”，肝功能指标达到多少称之为急性肝功能损害 • 答：根据威凡产品说明书[肝功能损害者用药]部分 1： • 急性肝损害者（谷丙转氨酶 ALT/GPT 和谷草转氨酶 AST/GOT 增高）无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高。 • 建议轻度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A 和 B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。 • 目前尚无重度肝硬化患者（Child-Pugh C）应用本品的研究（Child-Pugh 分级 A 或 B，分级方法（见下表）。

24. 肝硬化患者 Child-Pugh 分级标准 2 分数 2 1～2 轻度 34~51 28~35 4～6 临床生化指标（单位） 肝性脑病（级） 腹水 SB（µmol/L）* 白蛋白(g/L) 凝血酶原时间延长(秒) 1 无 无 ＜34 ＞35 ＜4 3 3～4 中重度 ＞51 ＜28 ＞6 * * *在 PBC 患者评分时对 SB 的标准提高： SB（µmol/L）17～68：1 分；68～170：2 分；＞170：3 分 Child-Pugh 评分计算，将 5 项得分相加，总分在 5-15 分之间。 总分：A 级≤6 分；B 级 7～9 分； C 级≥10 分

25. 对于肝功能指标异常后何时停药的问题，产品说明书中并未明确规定。对于肝功能指标异常后何时停药的问题，产品说明书中并未明确规定。 查询数据库查询到在重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)》中建议：肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；转氨酶升高达正常 5 倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并密切监测肝功能 在 2007 年国内发表一篇《急性药物性肝损伤诊疗建议草案》中建议： 对于血清转氧酶升高达正常值上限 2～5 倍的无症状者，建议每 l～2 周监测肝脏血清学指标的动态变化；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大干正常值上限 10 倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。

26. 请注意患者用药前已经出现肝功能异常，和用药后导致的肝功能异常（药物不良反应）是不同的概念。请注意患者用药前已经出现肝功能异常，和用药后导致的肝功能异常（药物不良反应）是不同的概念。 • 对于用药前已出现肝功能异常：（可能由多种原因引起，如肝硬化、重症肝炎等）的患者，主要关注肝功能异常对药物代谢的影响（体内蓄积），来考虑是否需要调整药物（如伏立康唑）剂量，因此说明书会指出：“急性肝功能损害无需调整剂量，轻度到中度肝硬化患者伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半”； • 而用药后导致的肝功能异常（药物不良反应），关注的是药物（如伏立康唑）对肝脏的影响，当药物导致肝酶升高时，需考虑密切监测直至停药。 参考文献： 威凡（伏立康唑）产品说明书 陈灏珠 林果为主编.实用内科学. 第 13 版.北京：人民卫生出版社，2009：2082 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007). 中华内科杂志 2007 年 11 月第 46 卷第 11 期，960～966 急性药物性肝损伤诊疗建议草案. 中华医学会消化病学分套肝胆疾病协作组. 中华消化杂志 2007 年 11 月第 27 卷第 11 期，765～767

27. Q2：威凡在肾功能不全/接受透析治疗的患者中应用Q2：威凡在肾功能不全/接受透析治疗的患者中应用 或者：威凡在透析患者（包括血液透析，持续透析）中应用剂量 答：根据威凡（伏立康唑）说明书 [肾功能损害者用药]中写明： • 肾功能障碍对威凡口服给药的药代动力学没有影响。 • 因此，肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。 • 中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂 • 磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂 • 的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑 • 改为口服给药。 • 伏立康唑可经血液透析清除，清除率为 121ml/min。 • 小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。 • 静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）在血液透析中的清除率 55ml/min。 • 关于威凡用于腹膜透析患者：在腹膜透析（PD）患者中进行了一项单剂给药药代 • 动力学研究，口服伏立康唑后药物可以很好地渗透到腹膜透析液中，且具有很低 • 的腹膜清除率。关于威凡用于腹膜透析患者：在腹膜透析（PD）患者中进行了一 • 项单剂给药药代动力学研究，口服伏立康唑后药物可以很好地渗透到腹膜透析液 • 中，且具有很低的腹膜清除率。

28. 在另一项研究中，对于接受连续性静脉静脉血液透析滤过（CVVHDF）的重在另一项研究中，对于接受连续性静脉静脉血液透析滤过（CVVHDF）的重 症患者，如不合并肝硬化，伏立康唑的药代动力学参数无显著变化；但在合 并肝硬化的重症患者中可观察到总清除率（Cltot）显著降低及半衰期（t½）显 著延长。因此对于接受 CVVHDF 且合并肝硬化的重症患者，可能需要降低伏 立康唑的维持剂量。2 参考文献： 1. 威凡（伏立康唑）说明书 2. LSRD：威凡_在肾功能不全患者中的应用

29. 深部抗真菌药物分类 作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B 唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 烯丙胺类：萘替芬：只能外用 特比萘芬：只能外用 吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine) 作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin) 抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成： 睫状真菌数(cilofungi)， 棘白菌素类(echinocandins): (卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin penumocandins， 抗念珠菌素 干扰真菌核酸合成：5-FC 其它尚未明确的作用机制：碘化钾

30. 棘白菌素类(Echinocandins)

31. 棘白菌素类(Echinocandins) 为一种新型抗深部真菌药 抗真菌作用： 作用强：白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母 抑菌作用：对曲菌属、卡氏肺孢子虫具实验感染中亦有效 无效：隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌纲 作用机制： 真菌细胞壁成分β－1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁 与其他抗真菌药无交叉耐药 正常人及患者中给药后耐受性好

32. 卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(1) • 作用：－－－首个美国FDA批准上市棘白菌素类药物 曲菌属(烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉、土曲霉)及 念珠菌属(白念珠菌、都伯林念珠菌、高里念珠菌、乳酒念珠菌、克柔念珠菌、解脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、缓热带念珠菌、热带念珠菌)均有抗菌作用。 本类药物的标准化药敏试验方法尚未建立 • 本品对实验动物肺曲菌感染有预防和治疗作用 本品对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌株有作用 • 药代动力学：口服不吸收，静滴后t1/2 9-11h， 蛋白结合率97％，在肝内代谢， 尿中排出41％(原形1.4%)，粪便中34％

33. 卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(2) • 临床试验： 54例经其他抗真菌药治疗失败的侵袭性曲菌病， 有效率49％(22/45)，肺曲菌病46％(18/39)， 肺外曲菌病27％(4/15) 与标准疗法侵袭性曲菌病比较： 有效率本品41％，标准疗法17％(35/206) • 适应证：① 侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者 ② 念珠菌口咽炎及食道炎 • 剂量：第一日70mg, 此后每日50mg，静滴1h (疗效不佳者仍可每日70mg)

34. 卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(3) • 不良反应： 发生率>1%者有：发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐， 肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎， 皮疹，搔痒等 实验检查：可有血白蛋白减低，白细胞、中性粒细胞、 血小板减低、酸性粒细胞增多、 凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长、 血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等

35. 卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(4) • 不良反应： 肝功能损害Child-Pugh7-9分，负荷剂量不变，维持量35mg/d. Child-Pugh 9分以上者: 不宜用 • 注意事项：不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高； 可通过胎盘、孕妇禁用，乳妇用药应暂停授乳； 18岁以下儿童不宜用； 肾功能减退老年患者(>65y)及轻度肝功能损害者 不需调整剂量 • 每日最高剂量不超过100mg。 不可用糖水稀释。 不能透析清除

36. 卡泊芬净 Caspofungin(cancidas)(5) • 药物相互作用： 对肝内细胞色素P450(CYP)酶系无影响，亦非该酶的底 与他克莫司 (tacrolimus)合用可使后者血浓度减低26％， (故两者合用时应监测其血浓度及调整剂量)。 • 合用或先后应用时可使本品血浓度降低: 伊法韦仑Efavirenz、奈非那韦、奈韦拉平、利福平、 地塞米松、苯妥英、卡马西平 与本品如合用时本品剂量应增加至每日70mg。

37. 作用强：对白念珠菌(包括Flu-S, Flu-R)、热带念珠菌、 球拟酵母菌、克柔念珠菌作用稍差：对近平滑念珠菌，对曲霉菌具抑菌作用；无效：对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌实验动物：对念珠菌属、曲菌感染有效， 优于氟康唑、伊曲康唑 米卡芬净(Micafungin)(FK463)

38. 棘白菌素类(Echinocandins) • 卡泊芬净为首个 FDA批准的棘白菌素类抗真菌药物， 目前常用于侵袭性念珠菌病及曲霉病等的治疗。 • 卡泊芬净对CYP 系统中的任何一种酶均无抑制作用，因此，与三唑类药物相比，其与其他药物间较少发生相互作用，在艾滋病合并侵袭性真菌感染患者的治疗中具有重要作用。 • 卡泊芬净与依非韦伦或奈韦拉平合用时，卡泊芬净的血药浓度会降低， 建议：卡泊芬净的维持剂量增加至 70 mg qd。 • 卡泊芬净与抗结核药物利福平合用时，卡泊芬净血药浓度可下降30%， 建议：卡泊芬净的维持剂量增加至 70 mg qd

39. 米卡芬净(Micafungin)(FK463) • 药代：t1/2β 10-16h 尿排出<1%, 分布容积： 0.25-0.27L/kg, 多剂给药后蓄积系数1.5 • 念珠菌食道炎：成人50－100mg/d • 曲菌感染 成人50-300mg/d 静滴，疗程最长284天 耐受性好，本品可单用或与其他抗真菌药联合

40. 抗真菌治疗策略 预防性治疗：适应症：粒细胞减少的血液病人 骨髓移植，心脏移植，肝脏移植； 争议：ICU内危重病人是否适合？ 经验性早期治疗(必须条件) 具备发生真菌感染的高危因素 具备临床表现、体征 具备真菌寄殖的证据 达到经验性早期治疗的标准 -------陈惠德 中华医学杂志，2003.83(9)：1639

41. 深部抗真菌药物分类 作用于真菌细胞膜： 多烯类：二性霉素B 唑类： 咪唑类：咪康唑、酮康唑 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 烯丙胺类：萘替芬：只能外用 特比萘芬：只能外用 吗啉类：阿莫罗芬(amorolfine) 作用于真菌细胞壁：抑制几丁质合成酶抑制剂：尼柯霉素Z和X(polyxin) 抑制甘露聚糖－蛋白质复合体、抑制葡聚糖合成： 睫状真菌数(cilofungi)， 棘白菌素类(echinocandins): (卡泊芬净caspofungin，米卡芬净micafungin penumocandins， 抗念珠菌素 干扰真菌核酸合成：5-FC 其它尚未明确的作用机制：碘化钾

42. 多烯类－两性霉素B 优点 抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长(24h)可一日一次用药， 可作脑室注射，脑脊液反复稀释后(浓度<0.5mg/ml)， 鞘内注射有危险，有截瘫报道，需慎用。

43. 多烯类－两性霉素B—缺点 • 蛋白结合率高 >90% 血药浓度相对较低， • 不进入脑脊液，肝中浓度最高，其次脾、肾、肺， • 毒性大，不良反应多(即刻反应：寒战、恶心、呕吐、 肝、肾、血液、低钾、心脏等) • 给药需从小剂量递增(0.025-0.1mg/kg,扩大至5－0.75－ 1mg/kg,总剂量：1.5－3.0g)。透析不能清除。 • 静脉给药尽量选远端静脉给药， • 同时用退热药、抗组织胺药、小剂量地塞米松减轻不良反应 • 对某些真菌效差or无作用(重曲菌、皮肤、毛发癣菌)

44. 多烯类－两性霉素B 不良反应： • 肾功能损害占1/3，定期检测肾功能，根据血肌酐水平调 整药物剂量。 • 肝功能损害1/4， • 低钾 40 %。 • 血栓性静脉炎、心肌损害、心律失常和贫血等 注意事项： • 注意补钾、输液滴速缓慢可减少或防止副反应的发生。 • 定期查血尿常规和电解质。 • 血压下降应终止用药。

45. 多烯类－－含脂两性霉素B－－提高疗效，降低毒性多烯类－－含脂两性霉素B－－提高疗效，降低毒性 • 增强药物的稳定性：双层脂质体内含有两性霉素B,其脂质体可使两性霉素B在疏水层中保留最大的药量。 • 抗真菌活性提高：与脂质体结合，增加其对真菌细胞膜麦角固醇地亲和力，降低对宿主细胞膜胆固醇的亲和力。而增强对麦角固醇的结合发挥其最强杀菌效能。 • 在体内迅速为R－E系统摄取，主要分布于肝、脾、肺等组织 • 降低毒性70倍：两性霉素B脂质体内呈单体的两性霉素B缓慢释放入体内,少量释放的两性霉素B不引起宿主细胞膜损伤,却可集中于感染灶内既可杀灭真菌又不引起宿主毒性。 • 最大的机体耐受性：两性霉素B脂质体：5mg/kg, 两性霉素B是：1mg/kg且需从0.1mg(kg·d)开始 • 肾毒性低 • 某些含脂制剂的即刻反应较轻

46. 多烯类－－含脂两性霉素B 适应证：深部(系统性)真菌感染 ⑴ 伴显著肾功能减退 ⑵ 不能耐受两性霉素B常规制剂者（在新指南地位提升） ⑶ 难治性深部真菌感染治疗无效者 ⑷ 可用于粒细胞缺乏病人经验性抗真菌治疗。

47. 多烯类－－两性霉素B及三种含脂类制剂

48. 三种两性霉素B含脂类制剂的比较(1) • 在已证实为深部真菌病的患者中: 念珠菌病患者的有效率优于曲菌病 • 少数患者中进行的前瞻性比较研究，ABLC与L-AmB治疗隐脑的剂量为常规制剂的3－5倍时，疗效则与常规制剂相仿 • 开放试验中用L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高 • 用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿 • 三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂

49. 三种两性霉素B含脂类制剂的比较(2) • 输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验 • 输药时间L-AmB最短(30－60分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg • 疗程中仍需监测肝、肾功能 • 目前含脂制剂尚不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效或不能耐受者

50. 三种两性霉素B含脂类制剂的比较(3) 辅助用药： 除试用药以外，用前PO：消炎痛25mg 或扑热息痛325－650mg(退热止痛) 地塞米松 5mg IV (防过敏) 或 非那根(防寒颤) 隐球菌脑膜炎、隐球菌肺炎或心内膜炎：ABCD ＋ 5-FC(100-150mg/kg/d) 隐球菌脑膜炎同时加两性霉素B去氧胆酸盐0.1mg， 鞘内注射，2次/周，渐增量，最大0.75mg/次，总15mg 肾功能不全或肾无法承受二性霉素B者：用ABCD前 NS 250-500ml vd 安浮特克用法: (单位：mg/kg/d )，只用无菌注射用水溶解