הצגת מקרה

1. ד"ר שרית קליין הצגת מקרה

2. בת 59 ברקע: • ידועה כנשאית של הפטיטיס B, עם שחמת במעקב ד"ר אשור. מטופלת ב-Entecavir. • סכרת. • עיוורון דו צידי מגיל צעיר על רקע חצבת. • אושפזה 10 ימים טרם אשפוזה הנוכחי בשל כוליציסטיטיס עם טיפול שמרני.

3. מחלהנוכחית • פנתהלמיוןעקבהמטומותעלפניכלגופהיחדעםאפיסטקסיסודמםמהחניכיים. ללאהמטוריהאו המטוכזיה. ללאאירועיםדומיםבעברה. • ללאשינויתרופתימלבדטיפולאנטיביוטיבפלג'ילוזינאט.

4. בבדיקהגופנית • מדדיםחיוניםבקבלתהתקינים. • בבדיקתההגופניתאכימוזותמפוזרותעלהעורורגישותלמגע.

5. טרומבוציטופניה טרומבוציטופתיה חסרים נרכשים בפקטורי קרישה: אימוני- המופיליה נרכשת, חסר פקטור חמש, שלוש עשרה. לא אימוני- צירוזיס, חסר ויטמין K, ארס נחש, המודילוציה, עמילואידוזיס מחלת וון ויליברנד נרכש DIC דיספיברינוגנמיה/היפופיברינוגנמיה נרכשת וסקוליטיס היפותירואידיזם (טרומבוציתופטיה, AVWD) scurvy אבחנה מבדלת

6. חלבוני קרישה תלויי ויטמין K- 2,7,9,10, פרוטאין C,S,Z. מלבד חלבון S,Z כולם סריןפרוטאזות לאחר חיתוך למצבם האקטיבי. ויטמיןK משתתף באוקסידציה ורדוקציה של האנזים האחראי על תוספת אלפא קרבוקסילגלוטמאט (GLA) לפקטורים אלו. ה-GLA מקנה לחלבון negative charge המאפשר קישור לסידן והפעלת קסקדת הקרישה. קומדין- דומה במבנה לויטמיןK, חוסם ייצור של ה-GLA residues. קרישה תלוית ויטמין K

7. מצבי סיכון: יילודים תת ספיגה אנטיביוטיקה (gut flora) זקנים (מאגרים מדולדלים)

8. תרופות: נוגדי טסיות למיניהן. SSRIS. כמעט כל תרופה. פוספודיאסטראזאינהיביטורים- ויאגרה. אילופרוסט. חסמי סידן, חסמי בטא, פוסיד, ARBS, hydroxyl ethyl starch, בטא לקטאמים, סטטינים...... מזון ותוספי מזון- אומגה 3, אתנול, זנגוויל, בצל, שום, כורכום, כמון, גינקו, קפאין, מי טוניק.... מחלות מטבוליות- היפותירואידיזם, CUSHING, סכרת, היפרליפידמיה. היפותרמיה. אורמיה (טרומבוציטופתיה +אפקט אנמיה) צירוזיס. מחלות קלונאליות- PNH, MPNS, פאראפרוטאינמיה (IGA,IGG), לויקמיה, MDS, גידולים סולידיים. טרומבוציטופתיה

9. חלבון חשוב הן בהמוסטזיס ראשוני והן בתהליך הקרישה. מיוצר באנדותל (WPB) ובמגקריוציטים (אלפא גרנולות בטסיות). אדהזיית טסיות- vWF נקשר לקולוגן 3, עובר אימוביליזציה. עקב חשיפה ל-high shear rates עובר שינו קונפורמציה וחשיפה של אתר הקישור לרצפטור GP1ba של הטסיות. כך הטסיות נקשרות לאנדותלבצורה הפיכה, מתגלגלות עד אימוביליזציה באמצעות קישור אינטגרינים. אתר נוסף בחלבון נקשר לרצפטור GP2b3a בטסיות משופעלות. Aquired von Willibrand

10. בתהליך הקרישה- מייצב את פקטור שמונה. מגן עליו מפני פרוטאוליזה (זמן מחצית חיים של 12-20 שעות לעומת שעתיים בלעדיו). vWF גבוה יותר בשחורים, זקנים (אצלם גם פעילות ADAMTS13 נמוך יותר- יותרקרישיות?), אסטרוגן, הריון (טרמסטר 3 פי 3). נמוך יותר בבעלי סוג דם O- דגרדציה מושפעת מגליקוזילציה בסוכרי קבוצות הדם (זמן מחצית חיים 10 שעות לעומת 25).

11. Type 1- פגיעה כמותית קלה. 70% מהמקרים בכלל. Type 2- פגיעה איכותית (2A, 2B, 2M, 2N Type 3- פגיעה כמותית חמורה עם חסר פקטור שמונה משנית. סוגים

12. במחלה נרכשת- שלילת הסטוריה אישית או משפחתית של דימום. אתיולוגיה: מחלות לימפופרוליפרטיביות ומחלות תאי פלסמה (אפילו MGUS). אוטואימוני- SLE, APLA, סקלרודרמה. לבבי- AS, VSD- שינויי קונפורמציה עקב תנאי גזירה- פרוטאוליזה מוגברת. טרומבוציטוזיס (בעיקר ב-MPNS)- פגיעה איכותית. Wilms tumor-קישור לתאי הגידול. היפותירואידיזם- סינתזה מופחתת. תרופות- HES, ולפרואט, ציפרו.

13. טיפול- אנטיפיברינוליטיים, דסמופרסין (זהירות ב-(2B, תרכובות פקטור שמונה non high purity לא רקומביננטים.

14. אחראי ל-crosslinking של הפיברין. מאוקטב ע"י טרומבין. מורכב מ-2 תת יחידות- A מיוצר ע"י תאים המטופואטיים, B בכבד. חסר גנטי- אכימוזות, דימום מושהה מגדם האמביליקוס, דימום אינטרקרניאלי. הפלות חוזרות. נרכש- DIC, מחלת כבד חמורה (מדד פרוגנוסטי רע), נוגדנים אוטואימוניים- זקנים, מחלות לימפופרוליפרטיביות, SLE, תרופות- איזוניאזיד, פניצילין, פרוקאינאמיד, פניטואין. אבחנה בתבחין אוריאז, מבחן כרומוגני. טיפול- תרכיז פקטור 13. קריופרסיפיטאט. חסר פקטור שלוש עשרה נרכש

15. נוגדנים אוטואימוניים- לאחר ניתוחים, עירויי דם, סרטן, מחלות א"א, אנטיביוטיקה- בטא לקטאמים, אמינוגליקוזידים. לא אימוני- מחלת כבד, עמילואידוזיס, DIC. חסר פקטור חמש נרכש

16. נוגדנים עצמיים כנגד פקטור שמונה. היארעות- 1 למליוןלשנה. סיכון עולה עם הגיל. גיל חציוני- 74-78. למעלה מ-80% מהחולים מעל גיל 65. נוגדנים פוליקלונאלים מסוג IGG4, IGG1. אבחנה- הפרעת דמם בחולה ללא סיפור אישי או משפחתי. לעיתים ללא הפרעת דמם קלינית, נמצא בבדיקות שגרתיות. הארכה מבודדת של aPTT ללא תיקון ב-mixing studies. בנוסף רמות נמוכות של פקטור שמונה. רמת הנוגדן ניתן על פי שיטת BETHESDA (nijmegen modification). המופיליה A נרכשת

17. פתוגנזה- הפרעה במנגנוני immune tolerance, ככל הנראה עקב שילוב גורמים סביבתיים וגנטיים (HLA2, CTLA-4). קיימת תגובת TH1ו-TH2 לנוכחות פקטור שמונה. ישנה קורולציה בין טיטר הנוגדן לפורפורציה של IGG4 (TH2). הנוגדן מפריע לאינטראקציה בין פקטור שמונה לבין פוספוליפידים, פקטור תשע, vWF.

18. תבנית הדימום- בניגוד לאינהיביטורים נרכשים בהמופיליה מולדת (alloantibodies), טיטר הנוגדנים כאן וכן רמת פקטור שמונה שאריתי לא משקפים בצורה טובה את הסיכון לדמם. בניגוד להמופיליה A מולד הדימום לרוב לעור, שרירים ורקמות רכות, מוקוזות. דימום למפרקים- לא שכיח. ב-70-90% מהחולים יהיה דימום לחלל הרטרופריטוניאלי או GIT. סה"כ בספרות מדווח על תמותה של עד 41%.

19. מצבים עם אסוציאציה גבוהה- מחלות לימפופרוליפרטיביות, גידולים סולידיים, מחלות א"א, מחלות עור (פמפיגוס, אפידרמוליזיסבולוזה), תרופות (פניצילין, אינטרפרון), הפטיטיסים, פוסט פרטום (מתפתח 3-150 יום לאחר הלידה, לפעמים בלידה עצמה), בהריון (שאז יש סיכון מעבר לעובר). מעל חמישים אחוז מהמקרים הינם אידיופתיים.

20. טיפול- תיקון חסר- תרכיזים, DDAVP bypassing agents (aPCC, novo7) סילוק/דיכוי הנוגדן- פלזמפרזיס, סטרואידים, ציקלופוספמיד, וינקריסטין, מבטרה....... Aquired Hemophilia A: A 2013 update Massimo franchiniet al Thrombosis and Heamostasis, 2013

21. טרומבוציטופניה אנמיה--> טרומבוציטופתיה ירידה בסינתזת פקטורי קרישה פיברינוליזה מוגברת לחולי צירוזיס בד"כ תמונה מעורבת של טרומבוציטופניה, פיברינוגן נמוך, PT, PTT מופרעים. לאור זאת היינו מצפים לתמונה משמעותית של דמם. במציאות- איזון עדין בין דמם לקרישיות. מנגנוני קומפנסציה- רמות מוגברות של vWF, פעילות מופחתת של ADAMTS13 (ייצור מופחת ע"י hepatic stellate cells?) כמו כן רמות נמוכות של חלבונים אנטיקואגולנטים- C,S. דיספיברינוגנמיה (מצד שני פחות פלסמינוגן). הפרעת הקרישה במחלת כבד

22. טרומבוציטים ומחלת כבד: Patients with liver cirrhosis suffer from primary haemostatic defects?Fact or fiction? F Violi et al Journal of Hepatology 2011 מאמר שסוקר את הספרות לגבי טרומבוציטופניה והפרעה בתפקוד טסיות בחולים עם מחלת כבד. טרומבוציטופניה- בכ-76% מחולי צירוזיס. חמור (פחות מ-50,000) בכ-1%. לא נמצא קשר בין דימום מדליות לבין טרומבוציטופניה. יש קשר בין טרומבוציטופניה בחולים אלו לבין דימומים סביב ניתוחים.

23. מנגנוני טרומבוציטופניה: הפרעת ייצור: דיכוי מח עצם- משנית ל-HCV, טיפול באינטרפרון, אתנול (דיכוי ישיר של תהליך הבשלת המגקריוציטים), חסרים תזונתיים- B12, פולאט. הפרעה במטבוליזם טרומבופואטין- TPO מיוצר בכבד. רמות נמוכות של TPOmRNA נמצא בתאי הכבד בחולים צירוטיים, בקורולציה לרמת הטסיות בחולים הללו. עליה לאחר השתלת כבד.

24. הישרדות מופחתת: יתר לחץ דם פורטאליוהיפרספלניזם- הודגם במיפוי טחול, אמבוליזציה של הטחול מעלה רמה. למרות זאת קורולציה ישירה בין הלחץ הפורטאלי או גודל הטחול לרמת הטסיות לא הודגמה. נוגדנים כנגד טסיות- מרומז ע"י רמות מוגברות של UGG קשור לטסיות בחולים עם מחלת כבד כרונית. מוכח בחלק מחולי הפטיטיס C. Platelet consumption- low grade DIC (רמות מוגברות של prothrombin fragment 1+2, DDM)?

25. טרומבוציטופתיה? ירידה באגרגציה במבחני תפקוד טסיות ל-ADP, קולגן, אפינפרין, טרומבין, חומצה ארכידונית. משנית ל-enhanced apolipoproteinE content c-HDL? יש עדויות סותרות – דווקא תפקוד מוגבר של הטסיות- הפרשה מוגברת של p-selectin, עלייה בהפרשת מטבוליטים של טרומבוקסןA2 בשתן, תבחינים שמסתמכים על flow cytometry תומכים. יתכן ומדובר בבעיה טכנית בבדיקות אגרגציה כשיש גם טרומבוציטופניה? מסקנת הכותבים- לאו דווקא קיימת הפרעה משמעותית בהמוסטזיס ראשונית בחולי צירוזיס.

26. היפופיברינוגנמיה- ב-DIC, מצבי היפרפיברינוליזה, טיפול באספרגינאז. בד"כ פיברינוגן תקין ואף מוגבר במחלת כבד. רמה נמוכה- מדד פרוגנוסטי רע. דימום- ברמה פחות מ-50מ"ג/ד"ל בד"כ. בד"כ דימומים מוקוזאלים. שכיח GIT, מערכת השתן. דימומים מוחיים, קרע ספונטאני של הטחול. מתואר דמם לשרירים, מפרקים. הפרעות נרכשות של פיברינוגן

27. דיספיברינוגנמיה- רמה תקינה, תפקוד לקוי. לרוב אסימפטומטי. יכול להתבטא כהפרעת דמם (20%) או הפרעת קרישה (25%). נרכש- ב-80-90% מחולי הצירוזיס במידה מסויימת. הפרעה בפולימריזציה. הפרעה בעיקר מעבדתית, תרומה קטנה קלינית.

28. אםנחזורלחולה... • בבדיקותמעבדה: • הפרעה ב-AST (58), ב-GGTP (57) ובבדיקת LDH (487). בילירוביןכוללהיה 40 ומתוכוישיר20. אלבומין27.שארבדיקותהביוכימיהתקינות. • בספירה: לויקופניה 3.44, אנמיה 11.7 מאקרוציטית99.8 עםתרומבוציטופניה 81 • תיפקודיקרישה: INR=1.91 PT%=34.27% PTT=43.3. פיבירנוגן261. • הפטוגלובין 2. • משטחדם: ללאשבריתאים, טרומבוציטופניהאמיתית, מספרתאימטרה, מאקרוציטוזיסואניאיזוציטוזיס.

29. מבחןאיגורטסיותמופרעלמבחן EPI בלבד.

30. תואר ב-1953. העברה אוטוזומאלית (לרוב רצסיבית). היארעות 1 למליון (אך ככל הנראה ללא המקרים הקלים). באוכלוסיה האשכנזית- 1/450 (רמה פחות מ-20%). 2 מוטציות נקודתיות מהוות 90% מהמקרים. המוטציה glu117stop- בן למעלה מ-2500 שנה, ביהודים ולא יהודים ממוצא אתני שונה. Phe283leu- יותר רצנטי, יהדות ארופה. משופעל ע"י פקטור 12, אך גם 2a,9a (חסר פקטור 12 לא גורם להפרעת דמם...) תתכן ירידה בפקטור 11 בצירוזיס, DIC. חסר פקטור אחת עשרה

31. חסר קל- 20-50%- בקושי מדממים. חסר קשה יותר- דימומים בעיקר סביב פרוצדורות ברקמות עם פעילות פיברינוליטית גבוהה כמו חלל הפה ודרכי השתן- עקירת שיניים, טונסילקטומיה- דמם מאוחר OOZING. בד"כ לא מדממים ביתר בניתוחים אורטופדים, תוספתן, חתכים בעור, ברית מילה. לא שכיח דימום ספונטאני. נשים יכולות לסבול ממנורגיה.

32. טיפול- לפני פרוצדורות, סביב לידות (?) תרכיזי פקטור מיוחסים לשכיחות מוגברת של אירועי קרישיות יתר. כיום התכשירים מכילים אנטיטרומביןוהפרין. FFP. בארץ מקובל לטפל ב-FFP. כל 48 שעות (זמן מחצית חיים של 45-52 שעות). עקירת שיניים- מספיק טיפול אנטיפיברינוליטי בד"כ. הבעיה בטיפול- אחוז גבוה של התפתחות אינהיביטורים לפקטור 11 אפילו לאחר חשיפה חד פעמית לפלסמה.

33. שילוב: צירוזיס עם ירידה בייצור פקטורי קרישה. דקומפנסציה סביב כולציסטיטיס. טיפול אנטיביוטי- חסר מסוים של ויטמין K, צפלוספורינים יכולים להשפיע על רמת פרוטרומבין. פקטור 11- נמוך מהשאר- מרכיב גנטי? טרומבוציטופניה קלה טרומבוציטופתיה? ספרות פחות תומכת לסיכום

34. החולה טופלה בשילוב ויטמין K, FFP, הקסקפרון במינון נמוך. סה"כ קיצור PTT, שיפור מסוים ב-PT. ללא הופעת נגעים חדשים מיומיים לאחר התחלת טיפול.