MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: Approches Technologiques et Applications Cliniques

1. MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: Approches Technologiques et Applications Cliniques Professeur Eric RENARD Service des Maladies Endocriniennes, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, France e-renard@chu-montpellier.fr

2. RATIONNEL POUR UNE MESURE GLYCÉMIQUE CONTINUE Réduire les « zones d’ombre » hyperglycémiques de l’ACG Mieux connaître les périodes post-prandiales +++ Atteindre l’HbA1c-cible Réduire l’incidence des complications du diabète Repérer les périodes à risque hypoglycémique Période nocturne et périodes à risque (/ex: conduite automobile) Prévenir les hypoglycémies, surtout sévères Améliorer la sécurité et les performances de l’insulinothérapie Meilleur ajustement des doses d’insuline Aboutir finalement à une insulinothérapie « gluco-régulée » en temps réel Bénéficier d’une meilleure qualité de vie Meilleure stabilité glycémique Remplacer l’ACG

4. Conditions nécessaires à l’exactitude: Sensibilité au glucose Spécificité pour le glucose Précision de mesure dans la gamme rencontrée Linéarité intensité du signal-niveau glycémique Stabilité de mesure Etalonnage (calibration) approprié Options selon l’usage attendu: Réactivité (temps de réponse) Durée de stabilité (jours, semaines, mois, années) Coût

5. Non invasif = pas d’effraction corporelle Peu invasif = effraction corporelle minime Invasif Transcutané Implanté

6. PROCESSUS D’EVALUATION D’UN DÉTECTEUR DE GLUCOSE Evaluation technique: FAISABILITÉ DE LA MÉTHODE Sensibilité au glucose et spécificité pour le glucose Linéarité du signal par rapport à la concentration de glucose Stabilité de la production du signal liée au détecteur et à son environnement Evaluation clinique: TOLÉRANCE, FIABILITÉ & EXACTITUDE Méthodologie de mise en place et innocuité Stabilité de la mesure; conditions d’étalonnage Exactitude de la mesure par rapport à une mesure de référence: Ecart moyen (mg/dl) ou Erreur (déviation) moyenne absolue (%) Erreur au sens de la décision thérapeutique (Grille d’erreur de Clarke) Evaluation globale: DOMAINE D’APPLICATION

10. EXTERIORISER LA MESURE ENZYMATIQUE IONTOPHORESE INVERSE Extraction du glucose interstitiel par application d’un champ électrique transcutané Mesure enzymatique dans la chambre d’iontophorèse percutanée MICRODIALYSE Extraction du glucose interstitiel par dialyse passive trans-membranaire Transport du glucose extrait par micro-pompe et sonde transcutanée perfusant une solution tampon Mesure enzymatique extracorporelle

12. EVALUATION GLOBALE DES DETECTEURS DE GLUCOSE ENZYMATIQUES POINTS FORTS Technique sensible et spécifique Précision et linéarité de mesure validées Exactitude acceptable pour définir des tendances glycémiques Marge d’amélioration de l’interface tissulaire/vasculaire = progrès dans l’exactitude et la durée POINTS FAIBLES Invasifs Exactitude insuffisante pour se passer de l’ASG Problèmes de bio-compatibilité à résoudre pour améliorer la stabilité

13. METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVES SPECTROSCOPIE D’ABSORPTION DANS LE PROCHE INFRA-ROUGE Absorption de lumière proche de l ’IR par le glucose Emission à travers le doigt MAD= 12,1 % ; % A+B= 99 % ; durée = 3-20 mois (Sensys Med, Monfre et al, EASD 2004) Limites +++ Mesure du glucose tissulaire + sanguin Influence de la température Interférences d’absorption: urée, Hb, eau … Système encombrant, lent et difficile à étalonner

14. METHODES DE MESURE NON ENZYMATIQUE NON INVASIVES DISPERSION DE LA LUMIERE DANS LE LIQUIDE INTERSTITIEL IMPEDANCE-METRIE CUTANEE PAR ULTRA-SONS (Pendragon AG) TRANSFERT DE FLUORESCENCE

16. ESSAI DE DEFINITION D’UN SEUIL D’ALARME HYPOGLYCEMIQUE Difficulté de concilier sensibilité et spécificité Les données de la GlucoWatch montrent: qu’un seuil fixé à 3,9 mmol/l ne détecte pas l ’hypoglycémie dans 3/4 des cas (peu sensible) que la meilleure conciliation conduit à proposer un seuil à 5,6 mmol/l qui permet de repérer 3/4 des hypoglycémies mais donne une fausse alarme dans 10 % des cas.

17. ETAT ACTUEL CONCERNANT UNE MESURE CONTINUE AVEC ALARME HYPOGLYCEMIQUE LA DEFINITION D’UN SEUIL D’ALARME HYPOGLYCEMIQUE SE HEURTE A UNE NECESSAIRE CONCILIATION ENTRE SENSIBILITE ET SPECIFICITE. L’EXACTITUDE INSUFFISANTE DE LA MESURE DES VALEURS GLYCEMIQUES BASSES ALTERE LE REPERAGE D’UNE TENDANCE HYPOGLYCEMIQUE. LES TEMPS DE LATENCE ENTRE LE NIVEAU GLYCEMIQUE REEL, LE NIVEAU MESURE ET SON AFFICHAGE RESTENT A EVALUER.

19. MODELES DE CELLULE BETA ATIFICIELLE : 2 APPROCHES ACTUELLES MODELE SC-SC Perfusion continue SC d’insuline par pompe portable Détecteur de glucose enzymatique SC Algorithmes de type Proportional-Integral-Derivative (PID) ou Model Predictive Controller (MPC) MODELE IV-IP Perfusion continue IP d’insuline par pompe implantée Détecteur de glucose enzymatique IV Algorithmes de type PD ou PID

21. CHOIX DE L’ALGORITHME DE CONTROLE Principe du rétro-contrôle Bien adapté pour les systèmes réactifs en boucle fermée La délivrance d’insuline est modulée selon: La différence entre la glycémie actuelle et la glycémie-cible Le temps durant lequel la glycémie actuelle est différente de la glycémie-cible La variation de la glycémie à court terme Principe de prédiction modélisée Bien adapté pour les systèmes moins réactifs et en boucle ouverte La délivrance d’insuline est réglée selon des relations observées entre la quantité d’insuline délivrée et les variations glycémiques obtenues.

22. MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: CONCLUSIONS Elément indispensable pour atteindre l’objectif ultime de contrôle du diabète par l’insulinothérapie : la restauration de la normoglycémie. Disponibilité actuelle de systèmes fiables pour l’analyse rétrospective du profil glycémique en continu sur une courte durée. Précision et stabilité insuffisantes des systèmes actuels pour disposer d’une mesure glycémique continue immédiate fiable. L’insulinothérapie en boucle fermée est réalisable mais ne pourra entrer dans la pratique courante qu’après la fiabilisation de la mesure glycémique continue et le raffinement des modèles algorithmiques.

23. Amélioration de l’exactitude = un signal mieux corrélé à la glycémie « en temps réel » => moins d’interférences, un temps de réponse plus court et une meilleure stabilité. Une mesure « en ligne » = alarmes hyper- et hypoglycémiques sur la base d’estimations fiables de la tendance glycémique en cours. Une longévité accrue (semaines, mois) = meilleure biocompatibilité, bonne tolérance et utilisation facile (étalonnage espacé) Finalement, un outil qui peut remplacer l’ASG capillaire, permettre des adaptations thérapeutiques rapides et efficaces … et régler automatiquement l’apport d’insuline. MONITORING DE LA GLYCEMIE EN CONTINU: PERSPECTIVES