Lipoproteiinsed osakesed. Ateroskleroos.

1. Lipoproteiinsed osakesed. Ateroskleroos. Anna Strezeva Stom II, 2.rühm

2. Plasma lipoproteiinid • Lipiidide metabolismi üks ülesannetest on plasma lipoproteiinide süntees ja metabolism tagamaks lipiidide, lipiidide-sarnaste ühendite, rasvlahustuvate vitamiinide suunitletud transporti. • Plasma lipoproteiine liigendatakse tiheduse järgi 4põhifraktsiooniks: • Külomikronid (CM) • Väga madala tihedusega lipoproteiinid (VLDL) ehk pre-B-lipoproteiinid • Madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) ehk B-lipoproteiinid • Kõrge tihedusega lipoproteiinid Ehitus Koosnevad fosfolipiididest, triglütseriididest, kolesteriididest, kolesteroolist, antioksüdantidest, vähesest kogusest esterdumata rasvhapetest ja glükosüülitud valkkomponendist. • Apoproteiinid (valkkomponendid) tagavad vesilahustuvuse. • Hüdrofoobsed komponendid on paigutunud partikli sisemusse, hüdrofiilsed komponendid aga kopleksi pinnale. See muudab partiklid veres väga hästi lahustuvaks, mis on äärmiselt oluline nendes olevate lipiidide ja lipiidi-sarnaste komponentide ringluseks vere vahendusel.

3. CM ringlus • Mukoosarakkude ERs sünteesitakse imendunud aminohapetest CM-te põhivalk apoB-48. Liikumisel Golgi kompleksi assamleerub apoB-48 teiste komponenidega ja tekivad alg-CMd.  Need pakitakse Golgi kompleksis sekretoorsetesse vesiikulitesse ja eksotsütossuvad -mukoosarakkudest lümfi ja sealt verre  Veres kantakse neisse koheselt HDL partiklitelt apoC-2 ja apoE  tekivad valkmik-CM ehk CM. • CM-des olevate TG-de lõhustumine toimub intensiivselt rasvkoes (adipotsüüdid vajavad rasvhappeid kehaomaste TG-de sünteesil), skleletilihastes, südamelihases (suur E vajadus) ja lakteerivas piimanäärmes. • CM-de apoC-2 toimel LPL aktiveerub ja lõhustab CM-tes oleva TG-de enamiku. Lõhustumisel saadud monoglütseriidid, vabad rasvhapped ja glütserool lülituvad koerakkude metabolismi. • Kuna CM kaotavad enamiku TG-st ja apoC-2 kantakse HDL partiklitele tagasi, väheneb CM partiklite suurus ja kasvab tihedus, st kujunevad jäänuk-CM. Need kõrvaldab vereringest maks. Maksarakkudes sulanduvad jäänuk-CM sisaldavad vesiikulid lüsosoomidega ja nende apoB-48, kolesteriidid ja fosfolipiidid lõhustatakse komponentideks. Lõhustumisproduktid lülituvad maksarakkude metabolismi.

4. CM biofunktsioonid • Varustavad adipotsüüte TG-dega (adipotsüüdid vajavad rasvhappeid kehaomaste TG-de sünteesil) • Tagavad südame- ja skeletilihastele energia juurdevoolu • CM-dest vabanev Chol kasutub maksarakkudes sapphapete sünteesil ja salvestatakse kolesterididena. • CM-te ringlusega maksarakkudesse toodud Chol töötab maksarakkudes toimuva Chol sünteesi regulaatorina HMG-CoA reduktaasi mõjutamise kaudu. • CM-te ringlus osaleb rasvlahustuvate vitamiinide transpordis maksarakkudesse.

5. Külomikronite ringluse häired I • Perekondlik külomikroneemia – CM-te kuhjumine vereplasmas Põhjus: pärilik koekapillaaride LPL või LPL aktivaatori apoC-2 defitsiit  häirub TG-rikaste CM-te metabolism koekapillaarides BKtüüpmarkerid: Vereplasma TG-de kõrgtase (CM kuhjumine), sekundaarselt mõõdukalt  Chol tase,  HDL tase, CM-te lai vöönd elektroforegrammil Kliinilised sümptomid:Lööbelineksantoom, reetinalipeemia, hepatosplenomegaalia, alakeha valud (peale rasvarikast sööki) Esinemine, haiguste risk ja ravi biokeemilisi aspekte: sagedus 1:10 000, kõrge risk haigestuda eluohtlikkupankreatiiti (CM-te kuhjumine tingib TG-rikaste C;-te invasiooni pankreaserakkudesse ja nende lõhustumisproduktide rohkus kahjustab pankreaserakke) Väga rasvavaese dieediga on võimalik hoida TG-de tase sellisena, et KVH riski sisuliselt pole. Kui väga rasvavaese või praktiliselt rasvavaba dieediga õnnestub TG-de plasma tase hoida alla 7 mmol/l, ei tarbita alkoholi ja adekvaatselt manustatakse kesmise ahelaga rasvhappeid ning rasvlahustuvaid vitamiine, saab akuutse pankreatiidi tavaliselt vältida.

6. Külomikronite ringluse häired II • Toitumisjärgne düslipideemia – peale toitumist tekkiv ja kauapüsiv ebanormaalselt kõrge TG-rikaste CM-te ja/või jäänuk-CM ning VLDL tase ja HDL  tase plasmas. Põhjus: võib olla tingitud LPL mõningasest defitsiidist, kestvast alkoholi liigtarbimisest, rasvumisest, ja diabeedist. Üheks põhjuseks on anormaalsed nihked apoE isovormide vahekordades, mille teket soodustavad diabeet, hüpotüreoidism ja kestev aterogeenne toitumine. BK tüüpmarkerid: vereplasma TG-de kõrgtase,  apoB-48 ja apoB-100 tase, vahel sekundaarselt  kolesterooli tase, pre-beeta vööndi laienemine elektroforegrammil. Osal parsientidel ka apoE-2 või apoE-4 prevalveerumine. Kliinilised sümptomid: Raskematel juhtudel sõlmelised ksantoomid, kõõlusksantoomid ning pankreatiidi-tüüpi valud ülakõhus. Esinemine, haiguste risk ja ravi biokeemilisi aspekte: harva esinev, ksantoomide puhul kõrge risk SVH patogeneesiks.TG-rikaste CM-te kuhjumine on restenoosi riskifaktor. Kõrgenenud on pankreatiidi risk, sest TG-rikaste CM-te invasioon pankreaserakkudesse ja nende lõhustumisproduktide rohkus kahjustab pankreast. Õige dieet (Rasvavaene, alkoholivaba, adekvaatne keskmise ahelaga rasvhapete, rasvlahustuvate vitamiinide, antioksüdantide manustamine) annab häid tulemusi. Oluline on piisav füüs.koormus, uni ja liigse kehakaalu vältimine.

7. VLDL metabolism • VLDL süntees toimub maksas ja sõltub tingimustest. Kui veres on rohkesti TG-rikkaid CM (lipiididerikka toidu puhul), haarab maks rohkesti jäänuk-CM ja TG süntees maksas intensiivistub. See tingib VLDL sünteesi intensiivistumise, kuna sünteesitud TG on vaja viia perifeersetesse kudedesse. • VLDL partiklid pannakse maksas kokku apoB-100 ja TG, PL, EC, Chol ja rasvlahustuvatest vitamiinidest. Pärast vabanemist verre alg-VLDL modifitseeritakse, tema partiklitele transporditakse HDL partiklitelt apoC-2 ja apoE ning tekib valmik-VLDL. • Need TG-rikkad VLDL partiklid viiakse koekapillaaridesse, kus apoC-2 aktiveeritav LPL lammutab neis olevaid TG-de. Intensiivselt toimub see rasvkoes ja lakteerivas piimanäärmes. • Selle tulemusena kaotavad VLDL partiklid rohkesti TG-de ja toimub ka apoC-2 tagasitransport HDL partiklitele  konverteerub osa VLDL partiklitest väiksemateks tihedamateks IDL partikliteks. • Nii jäänuk-VLDL kui ka oluline osa IDL kõrvaldatakse vereringest maksa poolt. Nad seostuvad apoE vahendusel maksarakkude retseptoritega ja endotsütoossuvad. Lüsosoomides nad lõhustatakse ning tekkinud biomaterjal lülitub maksarakkude metabolismi. • Vabanev Chol kasutub maksarakkudes sapphapete sünteesil ja salvestatakse kolesteriididena. VLDL ringlusega maksarakkudesse tulnud Chol toimib oma sünteesi regulaatorina HMG-CoA reduktaasi kaudu. VLDL partiklite poolväärusaeg on 2...3h

8. VLDL biofunktsioonid • TG-de transport maksast perifeersetesse kudedesse (rohkesti rasvkoesse ja lakt.piimanäärmesse) • VLDL ringlus (partiklite teke maksas, transport veres ja konverteerumine IDL partikliteks) on oluline lüli rasvlahustuvate vitamiinide transpordis perifeersetesse kudedesse (IDL partiklite üks osa muundub LDL partikliteks ning viimased transpordivad rasvlahustuvaid vitamiine perifeersetesse kudedesse.

9. VLDL ringluse häired I • Rasvmaks – kui toit on kestvalt liigselt rasvhapperohke või sisaldab pidevalt ülemäära palju süsivesikuid, siis on TG ja VLDL süntees maksas eriti intensiivne. Düsbalansist hepaatilise TG sünteesi ja VLDL sekretsiooni vhael maksast tekib rasvmaks (suured tsütosoolsed rasvatilgad suurenenud maksas). Seda soodustavad hepatiit, kontrollimatu suhkrutõbi, alkoholism. • Segahüpertriglütserideemia – VLDL liigsus plasmas Põhjused: pärilik LPL või apoC-2 defitsiit häirib VLDL metabolismi kapillaarides. Mittegen. tavapõhjused – alkoholi liigtarvitamine, rasvumine, II tüüpi suhkrutõbi, neerupuudulikkus, tugev toitumine peale pikka nälgimist. BKtüüpmarkerid: vereplasma TG-de kõrgtase, suurenenud pre-beeta vöönd elektroforegrammil, tihti ka kõrgenenud kusihappe tase. Mõnikord sekundaarselt tõusnud Chol tase Kliinilised sümptomid: perekondliku vormi puhul lööbeline ksantoom, hepatosplenomegaalia, alakeha valud, pankreatiit. Esinemine, haiguse risk, ravi: miitepärilik vorm- üsna sage. Pärilik- väga haruldane. Suureneb risk KVH tekkeks ja seda just päriliku vormi puhul. Oluline risk pankreatiidi tekkeks., sestTG-rikaste VLDL ja CM-te invasioon pankreaserakkudesse ja nende lõhustumisproduktide rohkus kahjustab pankreaserakke. Redutseeritud rasva hulk toidus, toiduSV hulga hoidmine tasakaalus energ.vajadutega, liigse kehakaalu vältimine, alkoholi mittetarbimine, adekvaatne keskmise ahelaga rasvhapete ning rasvlahust.vitamiinide manustamine on raviks vajalikud BK momendid.

10. VLDL ringluse häired II • Endogeenne hüpertriglütserideemia – jäänuk-CM ja -VLDL kuhjumine Põhjused: pärilik nihe apoE isovormide vahekordades. Sekundaarsed põhjused: alkoholism, nefrootiline sündroom, kontrollimatu diabeet, or.kontratseptiivid, glükokortikoidid, sapphapete sidujate kasutamine, võib esineda ka raseduse puhul. BK tüüpmarkerid: Vereplasma TG-de kõrge tase. Suurenenud pre-beeta vöönd elektroforegrammil, hüperurikeemia, Glc talumatus. Pisut tõusnud Chol tase. Kliinilised sümptomid: sõlmelised ksantoomid ja kõõlusksantoomid. Esinemine, haiguste risk pärilik vorm – harv. Ksantoomide esinemisel kõrge risk SHV haiguste patogeneesiks. Ravi BK aspekte: Redutseeritud rasva ja SV hulk toidus, toiduSV hulga hoidmine tasakaalus energeetiliste vajadustega, liigse kehakaalu vältimine, alkhololi mittetarbimine, adekvaatne keskmise ahelaga rasvhapete ning rasvlahustuvate vitamiinide manustamine on ravi vajalikud BK momendid.

11. VLDL ringluse häired III • IDL kuhjumine – olemuselt primaarne düslipideemia Põhjused: defekte apoE (häirunud IDL kõrvaldamine verest), pärilik nihe apoE isovormide vahekordades. Sekundaarsed põhjused: hüpotüreoidism ja düsgammaglobulineemia. BK tüüpmarkerid: vereplasma TG kõrgtase ja  üldkolesterooli tase. Suur pre-beeta vöönd elektroforegrammil. Vahel ka suurenenud kusihappe tase veres. Kliinilised sümptomid: mõõdukas diabeet, köbruline ksantoom, perifeerne vaskulaarne haigus. Esinemine, haiguste risk: esinemissagedus pole kõrge. Kõrge risk SVH tekkeks. ravi BK aspekte: Vältida liigset kehakaalu, piirata rasva-ja Chol-sisaldust toidus ja adekvaatselt manustada rasvlahust.vitamiine.

12. LDL metabolism • LDL formeerub veres jäänuk-VLDL-st. Täiendav TG hüdrolüüs, EC lisandumine HDL-st IDL-le muudab viimase LDL-ks. • LDL võtminekoerakkudesse: • LDL seostub apoB-100 abil retseptoriga. • Kompleks internaliseerub klatriin-kaetud vesiikulina.Tekib endosoom. • LDL partikkel lõhustatakse lüsosomaalsete hüdrolüütiliste ensüümidega. Produktid kasutuvad raku vajadusteks. • Chol kasutub: plasmamembr.osana, steroidhormoonide ja sapphapete sünteesiks, tagavaraks • LDL-retseptorite hulk on dünaamiliselt muutuv suurus ja varieerub vastavalt raku vajadustesele. • LDL ringluse häired: perekondlik hüperbeetalipoproteineemia Põhjus:LDL-retseptorite sünteesi, protsessingu ja funktsioneerimise geneetilised häired BK tüüpmarkerid: kõrgenenud LDL ja Chol tase vereplasmas, vereplasma TG-de tase on norm või pisut kõrgenenud Sümptomid:vahel asümptomaatiline. Tihti LDL kuhjumine silmakoopa ümber (lame ksantoom) ja kõõluste ksantoom, ateroskleroos LDL biofunktsioon • Chol transport kudedesse (65... 75% kogu transporditavast Chol-st.)

13. HDL metabolism • Sünteesib maks. Sealt viiakse verre alg-HDL. • Alg-HDL seostub apoA-1 retseptorit omava rakuga, võtab vastu Chol ja muudab selle LCAT abil kolestriidideks. • Kolestriide rikkad HDL kõrvaldab maks. Chol – sapphapete sünteesiks. • Maksarakkudesse HDL partiklitega toodud Chol kasutub sapphapete sünteesiks, sekreteeritakse sappi ja kasutub ka uute lipoproteiinide sünteesiks HDLmetabolismihäired HDL-defitsiitsed. Biofunktsioonid Chol transport tagasi maksa. HDL – apoproteiinide reservuaar ja ülekandja teistele lipoproteiinidele

14. Hüpoproteineemiad: Abeetalipoproteineemia. TG ülekande-valgu defekt ER-s, mis takistab apoB ja lipiidide seondumist. Verelipiidide tase on . Lipiiditilgad kuhjuvad peensoolde, rasvarikas roe, ogaja kujuga erütrotsüüdid, hüpokolesteroleemia, reetina põletik, neuroloogilised haigused. Hüpobeetalipoproteineemia. apoB-48 sünteesihäire. Osaline CM ja VLDL süntees, LDL defitsiit. Hüpoalfalipoproteineemia. HDL defitsiit. Väga harv, ravimatu. Ateroskleroosi enne 40.eluaastat ei teki. Analfalipoproteineemia puhul HDL puudub. Suured kollakad kurgumandlid, polüneuropaatia, tihti ka hepatosplenomegaalia, lümfadenopaatia. PerekondlikLCAT defitsiit: häiritud on Chol muundamine EC-ks. hüperkolesteroleemia, hüperfosfolipideemia Maksa- ja neerupuudulikkus, proteinuuria, aneemia, mikrotsirulatsioonihäired, Ateroskleroos varajases nooruses. Kolesteriidi ülekandevalgu defitsiit. EC ülekanne HDL-lt VLDL-le häiritud. HDL taseme . LDL tase normis või isegi pisut 

15. Endoteeli ülesanded • Primaarne mehhaaniline barjäär • Osaleb vasotoonilises regulatsioonis -Vastuseks lokaalsetele mehhaanilistele ärritustele, metaboolsetele, keemilistele mõjuritele vabanevad lõõgastus- (lämmastikoksiid, prostatsükliin, adrenomedulliin) ja konstriktsioonifaktorid(endoteliinid, tromboksaan A2, prostaglandiin H, angiotensiin II, superoksiidi radikaal) • Tal on antiaterosklerootilinetoime • Endoteeli rakud tingivad monotsüütide disadhesiooni. • Adhesioonifaktoriteproduktsioon ja vererakkudemigratsioonikontroll • Antitrombogeennetoime • Trombotsüütide adhiosiooni blokeerimine • Tsütokiinidesekretsioon • Neid vajab rakkude kasv ja regeneratsioon. • Hüübimisvastane ja fibrinolüütiline toime. • Produtseeritakse valke, mis takistavad verehüübimist. • Endoteel sünteesib plasminogeeni aktivaatoreid, plasminogeeni aktivaatorite inhibiitoreid. • Osalemineimmuunsüsteemitöös • Endoteelirakud ekspresseerivad mitemeid immunsüsteemi komponente

16. Endoteeli düsfunktsionaalsust põhjustavad: • Endoteeli pärilikud lokaalsed ehitusiseärasused • Suitsetamine, kõrgvererõhktõbi, suhkurtõbi, hüperhomotsüsteineemia • Plasminogeeni aktivaatorite inhibiitorite osakaalu oluline tõus veres • Kestvalt väga rasvane toit ja kestvad düslipideemiad • Kestvalt liigkõrge Chol tase veres, LDL kuhjumine • Vananemine, vähene kehaline aktiivsus, östrogeeni sisalduse/sünteesi häired • Ksenobiootikumid

17. Millal ja miks on LDL normaalne metabolism häiritud? • Tavaliselt metaboliseerub LDL ikkagi retseptor-vahendatud raja kaudu • Pärilikud põhjused: LDL-retseptorite süntees, protsessing, talitlus on häiritud. LDL kuhjumine veres. • LDL suhteliselt pikk eluiga ja modifitseerumise võimaluste rohkus ja võimendatus sügava kestva oksüdatsiivse stressi tingimustes tekitab oxLDL, mis ei saa metaboliseeruda normaalse LDL retsptor-vahendatud raja kaudu, vaid neid haaravad endasse makrofaagid • Modifitseeritud LDL läheb kergesti rakku. Subendoteliaalkihis muutub ta makrofaagide toimel oxLDL. • Kestev sügav oksüdatiivne stress põhjustab oxLDL teket juba veresoonte valendikus. • oxLDL kahjustab endoteelibarjääri ja soodustab LDL sattumist subendoteliaalkihti.

18. Ateroskleroos • See on protsess, milles patoloogilised muutused veresoonte seinas tekitavad naaste. See viib tasapisi veresoontesulgumisele. Võib tekkida akuutne müokardi infarkt, insult, gangreen, seniilse dementsuse ilmingud. • Ateroskleroosi patogenees on multifaktoriaalne: kroonilise põletiku foonil olev endoteeli düsfunktsionaalsus, häired LDL-retseptorite tasemel, oxLDL teke ja ülemäärane subendoteliaalne akumulatsioon. • Pärilikud primaarsed põhjused: • Häired LDL-retseptorite sünteesis ja talitluses • LPL ja/või apoC-2 puudus/defitsiit • apoE isovormide düsbalanss või ehitusdefektid • apoB sünteesi puudumine • LCAT või CETP defitsiit • Anormaalne apoA metabolism • Totaalne enamik ateroskleroosi juhtumeid on mittepärilikud

19. Ateroskleroosi patogeneesi põhimomendid • Endoteelibarjääri kroonilised kahjustused haigus-soodumuslikes kohtades – lokaalne düsfunktsionaalsus. • Endoteeli düsfunktsionaalsus – monotsüütide intensiivne kleepumine arteri endoteelile, nende migratsioon subendoteliaalkihti ja muutumine makrofaagideks. • Makrofaagid genereerivad reaktiivseid osakesi, mis tingivad subendoteliaalkihti tunginud modifitseeritud LDL intensiivse ja rohke oxLDL tekke. Tekivad kroonilisele põletikule iseloomulikud jooned. • OxLDL kahjustab endoteeli, kergendab LDL tungimist subendoteliaalruumi ja aktiveerib immuunvastust. • Makrofaagid akumuleerivad oxLDL ja muutuvad vahtrakkudeks. Vahtrakke tekib ka intimasse migreerunud silelihasrakkudest. • Rasvatriipude kujunemine vahtrakkude ja silelihasrakkude proliferatsiooni baasil. • Vahtrakkude nekroos, lipiidsete põhikarkasside formeerumine ja ateroslerootiliste naastude teke. • Naastu rebestumine ja tromboos.

20. OxLDL aterogeensus • Tsütotoksiline toime endoteelirakkudele. • Põhjustab intima-media paksendite arengut ja teket. • Vasodilatatsiooni häirimine. • Põhjustab monotsüütide kleepumist endoteelile, nende migratsiooni ja muutumist makrofaagideks. • Soodustab vahtrakkude teket. • Soodustab veresoone silelihasrakkude migratsiooni intimasse ja proliferatsiooni. • Põhjustab ateroomis põletikku. • Soodustab naastude põhisüdamiku teket. • Põhjustab naastude rebenemist. • Soodustab tombogeneesi. • Immuunsüsteemi talitluse häirumine.