治病是药 致命也是药

1. 治病是药 致命也是药 深圳市南山人民医院 田晓东

2. 相关新闻 • ７月２７日，国家药监局接到青海药监局报告，西宁市部分患者使用欣弗后，有１４人出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等省药监局也分别报告，发现病人使用该注射液后出现相似临床症状。 • 据新华社电记者8月４日从哈尔滨市药品不良反应监测中心获悉，一名哈尔滨的６岁女孩因静点欣弗导致死亡，女孩名叫刘思辰。 • 《河北青年报》报道，一７０多岁的男性患者， ７月１９日，在使用欣弗的过程中发生过敏性反应，患者出现寒战、体温升高等症状。最终，由于呼吸和循环功能衰竭，经抢救无效死亡。 • 7月29日到7月31日3天内，4名患者分别在蓬莱市的两个诊所和两个药店内，静脉滴注了欣弗，然后就不同程度地出现了恶心、呕吐、腹痛、腹泻、发冷、寒战、胸闷、憋气、全身酸痛无力、发烧(39℃—42℃)等症状，其中1例出现低血压休克症状。

3. 问题：“欣弗”是怎么回事?

4. “欣弗”=克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 • 是上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产。 • 其通用名是克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液。 • 商品名为“欣弗” 。

5. 问题：克林霉素是干啥用的? • 治疗感染的抗生素1、对革兰氏阳性菌和多种厌氧菌具有强大的抗菌作用；2、血液浓度高、渗透性强、组织分布广、疗效强，副作用小；3、极高的骨浓度及对骨的特殊亲和力；

6. 什么原因? • 8月10日,安徽华源生物药业办公室工作人员表示，各级卫生部门还在对“欣弗事件”的原因进行排查，原因还没有最后确定，当然不排除人为操作的原因，另外，新换消毒柜对药品消毒不彻底也是产生问题的主要怀疑对象。

7. 我的怀疑 • 原料是否有问题? • 热源反应?

8. 2006年8月15日国家食品药品监督管理局召开新闻发布会2006年8月15日国家食品药品监督管理局召开新闻发布会 • 安徽华 源生物药业有限公司今年6~7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）违反GMP工艺流程，降低灭菌温度，缩短灭菌时间；样品检测发现，无菌检查和热原检查不合格。“按照批准的工艺，该药品应当经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等，明显违反规定。样品经培养后，长出了细菌。

9. 安徽华源生物药业有限公司 • 安徽华源生物药业有限公司，是一家门类齐全的的大型医药化工企业、中国100家最大医药工业企业之一，全国医药先进企业、安徽省高新技术企业、有自营进出口权。1996年，企业通过了ISO9002质量体系认证，1997年获安徽省质量管理奖，1999年输液车间通过国家GMP认证，同时获得了GMP认证证书。

10. 卫生部反应迅速 • 二○○六年八月三日 • 卫生部关于立即暂停使用上海华源股份有限公司安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的紧急通知

12. 人命关天,非同儿戏生产小心,用药小心

13. 齐二药 “假药事件” • 已导致9人死亡 • 亮菌甲素注射液 • HOCH2-CH2-CH2OH 丙二醇 • HO-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH 二甘醇 • 王桂平卖给齐药二厂丙二醇共两次, 一次是用工业用的丙二醇代替药用丙二醇, 一吨要便宜一两千元，第二次是用价格更低的工业原料二甘醇。据王桂平交代，他购进二甘醇，每吨只需7000元左右，再转手卖给齐齐哈尔第二制药有限公司，就涨到每吨14500元，价格整整翻了一倍多。

14. 二甘醇作恶多端 • 四起重大“二甘醇”中毒事件 • 1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，全部投入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是完全许可的。到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。 • 1990年1月到1992年12月，孟加拉国达卡地区的一家医院一下子收治了339名不明原因的儿童肾衰竭病人，其中236名死亡。经过调查，这些孩子大多数都服用了一种退热净酏剂。这种退热净酏剂在生产过程中，厂家使用了比较便宜的二甘醇代替丙二醇。

15. 二甘醇作恶多端 • 1995～1997年，海地一家医药公司使用被二甘醇污染的原料制成退烧药，导致80多名孩子因肾衰竭死亡。 • 1998年春，印度德里附近的某村镇发现有36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭，最后有33名儿童死亡。他们中大多数不足2岁，最小的才两个月。调查发现，这些孩子都服用了一种止咳糖浆，而这种止咳糖浆中被检测出含有17.5％的二甘醇。

16. 2006年5月9日国家食品药品监督管理局发布了对齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液采取紧急控制措施的通知                                                    

17. 什么是药物？是治病的？是致命的？

18. 什么是药物？ 用于防治、诊断和治疗疾病的化学物质 能改变或查明机体的生理功能及病理状态 与毒物没有本质的区别，药就是毒，毒就是药！无药不毒!是药三分毒！ 有些药物用量很大的时候，对人体就有毒，但他不是毒物，什么是毒物呢，用量很小的时候对人体产生毒害作用

19. 药物与机体有何关系？ Pharmacodynamics（药效学） Pharmacokinatics（药代学）

20. 防病治病 危害机体，引起生理、生化机能的紊乱 药物不良反应或药源性疾病 ADR可由药物本身所引起，也可以由药品中所含的杂质所引起 药物不良反应（adverse drug reactions; ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

21. 基 本 概 念 • 药源性疾病（drug-induced diseases; DID）：又称为药物诱发性疾病。是一类由于药物在用于诊断和治疗疾病时又成为致病因子，引起人体功能的异常或组织结构的损害，并具有相应临床经过的疾病。

22. 药源性疾病与药物不良反应 • 药源性疾病它不仅包括药物正常用法用量情况下所产生的不良反应，而且包括超量、误服、错用及不恰当使用药物所引起的疾病。 • 药源性疾病既是严重不良反应的表现形式，又是药物不良反应在一定条件下产生的后果。 • 举例阿斯匹林、利他林

23. 基 本 概 念 • 不良事件(Adverse event,AE) 是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。 打针 头晕 下楼 骨折

24. 不良事件与不良反应 不良事件 不良反应 52%

25. 典型的药物不良反应 • 让人们认识到药品安全性问题的重大事件 • 氯仿（美） 麻醉猝死 《纯净食品药品法》1906 • 砷凡钠明（606） 1922年有人报道因用治疗梅毒时而造成黄疸。 • 磺胺酏剂（美） 1937年，二甘醇--乙醇 358人肾衰竭 107人死亡 《食品、药品、化妆品法》1938 • 氯碘羟喹 60年代末，亚急性脊髓视神经病，致11000人受害、死亡数百人（5%）

26. 典型的药物不良反应 • 反应停（沙利度胺）事件 • 1953年，瑞士首次合成，无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。 • 联邦德国，抗惊厥药物，抗过敏药物，镇静安眠，妊娠呕吐。1957年10月1日，推向市场。孕妇的理想选择，加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲及非洲等地的17个国家上市。 • 到1959年，联邦德国，近100万人，1吨，不需要医生处方。 • 美国，猴子，第23到31天，FDA的评审专家反对将反应停引入美国市场。最终没有批准,更深入的临床研究。

27. 典型的药物不良反应 • 反应停（沙利度胺）事件 • 1960年，令人恐怖的副作用，畸形婴儿的出生率明显上升。四肢畸形，腭裂，盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形。 • 1961年，澳大利亚麦克布雷德医生，3名患儿，疑虑，《柳叶刀》，46个国家！ • 联邦德国遗传学家兰兹博士，1961年11月16日电话警告，药厂、政府卫生部门以及各方专家讨论，越来越多类似的临床报告，于1961年11月底，从联邦德国市场上召回。 • 为时已晚，1万到1·2万名，将近4000名不到一岁就夭折了。不承认，在爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本，使用了一段时间，也导致了更多的畸形婴儿的出生。

28. 典型的药物不良反应 • 反应停（沙利度胺）事件 • 后来公司支付巨额赔偿金：1970年支付了总额1·1亿德国马克。联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。　 • 据统计： 在1956-1963年， 17个国家共发现12000多例畸形，主要表现为患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形，发生率达到20% ，德国最多，有6000多例，日本也不少，有1000例，其中有半数死亡 ，目前生存者，智力正常。

31. 药品安全吗？

32. 新药的发现过程 • 发现或合成化合物 • 寻找具有体外活性的化合物，约105个化合物中才能找到1 个具有体外活性 • 动物试验 • Ⅰ期临床，淘汰率30％ • Ⅱ期临床，淘汰率67% • Ⅲ期临床，淘汰率70% • 在美国，合成10000个具有体外活性的化合物，其中能进入动物实验的只有250个，进入临床试验的仅有5个，最终成为上市药品的可能只有1个。

33. 动物实验的局限性 • 虽然…，我们的药学工作者仍然在孜孜不倦的有目的的寻找着防病治病的药品，我们的药品上市前做了大量的的动物实验： —包括急毒、慢毒、致癌、致畸、致突变、毒代动力学、药品相互作用等 —局限性 ◆注重药品的主要药理作用以及与它有关的不良反应和药品的直接毒性 ◆假阳性和假阴性（剂量大小、药代的差异)

34. 人体临床实验的局限性 • 动物(青蛙、老鼠、狗、猴子…)实验结果符合我们的预期 • 药品上市前的人体临床实验 • 观察人数少 《新药审批办法》Ⅰ期 20-30例 Ⅱ期 100例 Ⅲ期 300例

35. 人体临床实验的局限性 研究时间短

36. 时间缩短 • 非甾体抗炎药 苯噁洛芬 4 • 抗菌药 替马沙星 4 • 抗高血压 氟司喹南 4 • 5－羟色胺受体阻滞剂 阿洛司琼 9 • 抗抑郁剂 诺米芬辛 7 • 利尿降压 替尼酸 8 • 抗高血压药 米贝拉地尔 11 • 非甾体抗炎药 溴芬酸 11

37. 药品不良反应发生的必然性 • 药品上市前的人体临床实验 ◆观察人数少 ◆研究时间短 ◆选择性人群：年龄范围窄(18岁到65岁)， 特殊人群，如老人、儿童 ◆用药条件控制较严：心肝肾功能异常、妊娠、 精神异常、造血功能异常 ◆剂量和适应症严格控制 上市后的安全性得不到保证

38. 最近一位WHO官员这样说：“不管发证机构多么一丝不苟，也不管它对临床试验数据的检查多么严格，依然可能并且必然会出现问题。其原因很简单：导致药物撤出市场的大多数问题在通过批准前进行的研究不可能被发现，因为这些被研究的患者的数目太小了，时间太短了。”最近一位WHO官员这样说：“不管发证机构多么一丝不苟，也不管它对临床试验数据的检查多么严格，依然可能并且必然会出现问题。其原因很简单：导致药物撤出市场的大多数问题在通过批准前进行的研究不可能被发现，因为这些被研究的患者的数目太小了，时间太短了。”

39. [[Between 44,000 - 98,000Americansdie in hospitals each year due to injuries from care; 7% of patients experience serious medication error. As many as 14,000 people diein Australian hospitals everyyear through preventable mistakes ranging from misdiagno-sis to being given the wrongdrugs, …

40. 2.5M patients are affected by ADR every year • 190,000 patients die from ADR every year • estimate from China ADR Monitoring Centre • Shanghai Morning Post 2000/11/08

41. 药物不良反应监测已越来越受到人们的重视 开始对一些有严重ADR的药物采取行政措施，如：含苯丙醇胺药品制剂； 西沙比利片； 西立伐他汀片 WHO统计数据表明：住院病人中约有1%—3%发生ADR，其中5%因严重ADR导致死亡 我国每年有250万患者因ADR而住院占整个住院病人的5% ，我国每年死于ADR的人可达19万。 1999年10月国家ADR监测中心成立，随后，各省市相继成立ADR监测中心

42. ADR就在我们身边 ◆2003年,我院发生的一例甲氨蝶呤引起的骨髓抑制，患者是一位退休的老师，经我们医院确诊为类风湿性关节炎, 仅仅静脉推注了10mg的甲氨蝶呤,后果是病人因骨髓抑制而死。 ◆ 2004年，蛇口医院发生的一例穿琥宁引起的过敏性休克，导致目前患者的植物人状态，据说已花了几百万员，目前事件还没完结。 ◆ 2005年，我院连续发生6例使用头孢拉定引起的血尿。

43. 发生药物不良反应如何处理 • 我们国家对这个不良反应是越来越重视，有专门的药品不良反应监测中心，象这次的齐二药的亮菌甲素和克林霉素注射掖，国家反应迅速，避免了更多的人员死亡。 • 药物不良反应我们医院也很重视，有专门的专业人员负责这个事，包括门诊和病房，前两年我院在深圳市整个卫生系统中监测的不良反应数是全市第一，如果大家关心报纸的话会注意到这个事，今年我们上报的不良反应数接近180例，还有好几例是新的不良反应， • 象我们老百姓在家吃了什么药不舒服，怎么办呢？立即停药，然后向深圳市药品不良反应监测中心直接报告，也可以向最近的任何医院报告，当然如果严重的话，你就不是报告的事，你要来医院看医生。

44. 药物不良反应分类 B型反应 ①遗传药理学不良反应 ②药物变态反应（过敏反应） 其它不良反应 ①继发反应 ②停药综合症 ③药物依赖性 A型反应 ①付作用 ②毒性反应 ③过度作用 ④首剂效应 剂量相关 常规药理作用的延伸和发展 可以预报 剂量不相关 与药理作用无关 难预测 死亡率高

45. 副作用（副反应） • ６８岁的江大爷因胃疼难忍，自服了一片阿托品。没想到服药后不久，他突然出现头部胀痛、双眼发胀、视力明显减退等现象，经医生诊断，是阿托品导致急性青光眼发作。 • 老年人服含阿托品类药物一定要慎重，因为它们除了有解痉止痛的作用外，还能散大瞳孔、使眼内压升高，对青光眼患者存在着极大的危险，很有可能加重原有病情，青光眼患者应禁用该类药物。

46. 过敏性休克(allergic shock) 定义：凡因人体对药物发生强烈的变态反应，导致急性微循环功能障碍，称为药物过敏性休克。过敏性休克是药物不良反应中最为严重的表现类型，其发生与用药剂量无线性关系，其常于接受药物后立即发生，约70%患者发生于给药后5min，并可于20min左右死亡。

47. 案例：过敏性休克 • 一场突如其来的小感冒并没有引起小翠的重视，自恃平素身体健康的小翠像往常一样，到当地诊所开了些银翘感冒片和阿莫西林，并当着医生的面服下了２颗阿莫西林和３粒银翘感冒片。晚上，小翠感到脸发烫、身上瘙痒难忍，送到医院后，诊断为“上呼吸道感染”，经青霉素皮试阴性后，静脉滴注青霉素治疗。静滴青霉素的过程中，小翠并未感觉有任何不适。可第二天，她竟昏睡不醒，整整昏迷了16天。在这神志不清的16天内，她全身起疱疹，表皮像煮稀饭时上面的一层米膜那样，轻轻一吹就能移动。与此同时，她还出现了消化道出血，肝损害，指甲全部脱落，嘴唇黏膜、眼角膜损坏，面目全非，惨不忍睹。看上去就像个80多岁的人，可她的实际年龄却还不足20岁。

48. 引起过敏性休克药物 • 抗生素类：青霉素、头孢菌素、氨基糖甙类 • 非甾体抗炎药 • 蛋白或多肽类药物 • 疫苗和生物制品 • 中药 • 某些抗过敏药 • 造影剂

49. 案例：罗氏芬引发过敏性休克 患者，男性，63岁，于2004年12月1日在我院住院。次日（12.2）于球后麻醉下行“左眼玻璃体及晶体切除，A-IOL植入术”。术中常规球后麻醉，静脉给予罗氏芬1g，5分钟后患者自觉发热、憋气，出现皮疹，心律失常，10分钟后患者意识丧失，血压从140/80mmHg降到70/40mmHg。即予加压给氧，氟美松10mg小壶，多巴胺4mg及利多卡因50mg静推，继又予氟美松10mg (iv)，Adr 1mg (iv)，利多卡因200mg→500ml液体iv gtt，多巴胺8ug/kg·min→10ug/kg·min→20ug/kg·min静滴，阿拉明19mg、38mg、38mg iv gtt。约60分钟意识恢复，血压回升，收入心内监护病房。诊断为过敏性休克 。

50. 案例：低分子右旋糖酐引起过敏性休克 患者，女，68岁。因“耳鸣2个月”就诊，给予低右500ml及川芎嗪160mg/日输液约1分钟，感全身发麻，难受，既而呼吸困难，全身紫绀，以口唇甲床为重，呼吸微弱，血压测不出，脉搏摸不到，双瞳孔不等大，立即拔掉静滴，建立足背静脉通道，给予20mg%多巴胺，给予肾上腺素1mg，可拉明0.375，洛贝林3mg，地塞米松5mg/iv。心电图示：快速交界区心律。病人出现下颌呼吸，意识丧失，护士气管插管，病人呕吐黄色胃内容物，立即吸引，麻醉科医生插管成功，接简易呼吸器，再次给予地塞米松5mg/iv，肾上腺素1mg，异丙肾上腺素1mg心内注射。心音消失，交界区逸搏，抢救无效死亡。