1 / 61

Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo

Difendiamo il cuore. Venturina 13/10/2007. Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria. Alberto Iurato Servizio di Cardiologia Ospedale di Portoferraio.

moira
Download Presentation

Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Difendiamo il cuore Venturina 13/10/2007 Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Alberto Iurato Servizio di Cardiologia Ospedale di Portoferraio

  2. Studio INTERHEART(15.152 casi e 14.820 controlli)Lancet 3 settembre 2004 Nove fattori di rischio, facilmente misurabili, “spiegano” oltre il 90% degli infarti in tutte le regioni del mondo” • Fumo • Ipertensione • Diabete • Dislipidemia • Obesità addominale • Stress • Inattività fisica • Scarsa assunzione di frutta e verdura • Nulla assunzione di alcool L’associazione di più fattori di rischio moltiplica la probabilità di infarto: … … chi presenta tutti i nove fattori ha una probabilità di infarto che è più di 330 volte superiore a quella di chi non ne ha nessuno (90% probabilità) !!!!!!

  3. ATP: Adult Treatment Panel NCEP: National Cholesterol Education Program

  4. RELAZIONE TRA LIVELLI DI COLESTEROLO E RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI

  5. Primary PreventionSecondary Prevention Statin Mega Trials 1994 - 4S (Scandinavian) (Simvastatin) 1995 - WOSCOP (West of Scotland) (prava) 1996 - CARE (Chol and Recurrent Event) (prava) 1998 - LIPID Trial (long-term intervention) (prava) 1998 - AFCAPS / TexCAPS (lova)

  6. 4S LIPID 20 1.00 Simvastatin Placebo 0.95 15 Placebo 0.90 Fatal CHD/nonfatalMI (%) Proportion alive 10 Pravastatin 0.85 5 Risk reduction, 30%Log-rank p=0.0003 Risk reduction, 24%p<0.001 0.80 0.00 0 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 7 CARE 15 10 Fatal CHD/nonfatalMI (%) Placebo Pravastatin 5 Risk reduction, 24%p=0.003 0 0 1 2 3 4 5 6 Years Early secondary prevention trials only focussed on long-term event reductions in stable patients 4S Study Group. Lancet 1994;344:1383–1389. Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001–1009. LIPID study group. N Engl J Med 1998;339:1349–1357.

  7. Prevenzione secondaria 4S (Simvastatina) Lancet, 1994 -30 CARE (Pravastatina) NEJM, 1996 -31 LIPID (Pravastatina)NEJM, 1998 -20 MIRACL (Atorvastatina) JAMA, 2001 -50 HPS (Simvastatina) Lancet, 2002 -27 GREACE (Atorvastatina)Curr Res Med Opin, 2002 -47 PROSPER (Pravastatina) Lancet, 2002 3 * 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 Riduzione dell’ictus cerebrale dopo terapia ipocolesterolemizzante con statine in studi controllaticon placebo o UC, in prevenzione primaria e secondaria Riduzione ictus cerebrale

  8. Ictus fatale e non fatale : Numero di eventi 121 Placebo Atorvastatina 10mg Numero di eventi 89 3 27%riduzione 2 Incidenza cumulativa (%) 1 Prevenzione primaria WOSCOPS (Pravastatina) NEJM, 1995 -11 * HR=0,73 (0,56-0,96) p=0,0236 ALLHAT-LLT (Pravastatina) JAMA, 2002 -9 * 0 ASCOT-LLA (Atorvastatina) Lancet, 2003 -27 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Anni * p: n.s. 5 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 ASCOT Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003;361:1149-58

  9. Target 160 mg/dL Target 130 mg/dL Target 100 mg/dL NCEP ATP III: target C-LDLCategorie di rischio (2001) • Rischio equivalente: • >20% a 10 a di CHD • Diabete • Vasculopatia periferica • Aneurisma Ao add. • Vasculopatia tronchi sopra-Aortici CHD o rischio CHD equivalente ≥ 2 fattori di rischio (fumo, ipertensione, HDL <40, familiarità ..) < 2 fattori di rischio 190 - 160 - Livello C-LDL (mg/dL) 130 - 100 - 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Adattato da NCEP, Adult Treatment Panel III, 2001.JAMA 2001:285;2486–2497.

  10. ALLIANCE GREACE MIRACL – (2001)

  11. NCEP ATP III luglio 2004Nuove evidenze sulla terapia ipolipidemizzante Alcune conferme, alcune novità PROVE IT HPS PROSPER ASCOT-LLA ALLHAT-LLT

  12. Lo Studio “Heart Protection Study” (HPS) Caratteristiche dello Studio Lancet 2002

  13. Heart Protection Study: Results • 13% reduction in all-cause mortality • 24% reduction in major vascular events • 27% reduction in major coronary events • 25% reduction in stroke • 24% reduction in revascularization Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

  14. Heart Protection Study(5-Year Trial) 116 mg/dl Simvastatin40 mg LogCHDRisk 26% Reduction in CVD Simvastatin40 mg 22% Reduction in CVD LDL-C (mg/dL) 60 100 NON ESISTE UN VALORE SOGLIA A LIVELLO INFERIORE! Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7–22.

  15. PROSPER Study Group Obiettivo dello studio Determinare se pravastatina al dosaggio di 40 mg/die riduca gli eventi cardio e cerebro vascolari (morte, IMA, ictus) nei pazienti anziani ad alto rischio o affetti da patologia vascolare. Follow up medio 3,2 a. PROSPER Study Group. Lancet. 2002

  16. Risultati • 5804 pazienti (70–82 anni) ad alto rischio • Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo • 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori • 24% riduzione di mortalità cardiovascolare • 25% riduzione in TIA (non stroke riduzione) • Conclusioni:I pazienti anziani beneficiano di una riduzione farmacologica delle LDL-C Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623–1630.

  17. N° di pazienti Prava 5.170 5.088 4.956 4.809 3.819 2.173 1.132 5.170 4.962 4.761 4.543 3.546 1.966 992 UC 5.185 5.104 4.994 4.845 3.832 2.179 1.138 5.185 4.971 4.782 4.558 3.523 1.960 988 Studio ALLHAT-Lipid Lowering Trial Risultati Mortalità - Tutte le cause Mortalità per CHD + IM non fatale 18 18 Pravastatina Pravastatina 15 15 Usual Care Usual Care La mancanza di differenze significative tra Pravastatina e terapia tradizionale nell’incidenza della mortalità generale e degli eventi coronarici nei pazienti con ipertensione ben controllata e colesterolo LDL moderatamente aumentato, potrebbe essere dovuto al modesto differenziale nel colesterolo totale e nel colesterolo LDL tra Pravastatina e terapia tradizionale rispetto ai precedenti studi clinici con le statine. 12 12 Tasso cumulativo (%) Tasso cumulativo (%) 9 9 6 6 3 3 RR (IC 95%), 0,99 (0,89-1,11) RR (IC 95%), 0,91 (0,79-1,04) 0 0 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 Tempo all’evento (anni) Tempo all’evento (anni) JAMA 2002;288:2988-3007

  18. P Sever (Co-responsabile), B Dahlöf (Co-responsabile), N Poulter (Segretario),H Wedel (Statistico), G Beevers, M Caulfield, R Collins, SE Kjeldsen, A Kristinsson, J Mehlsen, G McInnes, M Nieminen, E O’Brien, J Östergren A nome dei Ricercatori dello Studio ASCOT Lo studio ASCOT Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H et al., for the ASCOT Investigators, Lancet 2003;361:1149-58

  19. Ipertensione 100 84 Età 55 anni 81 Maschi Microalbuminuria/proteinuria 62 33 Fumo di sigaretta Storia familiare di mal. coronar. precoce 26 24 Diabete tipo 2 14 CT:C-HDL plasmatici 6 Alcune anomalie ECG 14 Ipertrofia Ventricolare Sinistra 14 Eventi cerebrovascolari pregressi 10 Vasculopatie periferiche 5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Pazienti con FR (%) ASCOT-LLAProfilo di rischio della popolazione dei pazienti Tutti i pazienti inclusi in ASCOT sono ipertesi con 3 FR per CHD Sever PS et al., for the ASCOT Investigators, Paper presented at: 52nd Annual Scientific Session of the American College of Cardiology, April 2, 2003; Chicago, IL

  20. ASCOTDisegno dello studio 18.000 pazienti Randomizzazione 9.000 pazientiAtenololo ±BFZ 9.000 pazientiAmlodipina ±perindopril 5.000 pazienti C-tot £250 mg/dL 4.000 + 4.000 pazientiC-tot >250 mg/dL 5.000 pazientiC-tot £250mg/dL 500 pazientiIpolipemizzanti in aperto 4.500 pazienti 8.000 pazientiGestione lipidi in accordo alla pratica clinica 4.500 pazienti 500 pazientiIpolipemizzanti in aperto Randomizzazione Randomizzazione 2.250 pazientiAtorvastatina 10 mg 2.250 pazientiPlacebo 2.250 pazientiPlacebo 2.250 pazientiAtorvastatina 10 mg Sever PS et al., for the ASCOT Investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participantsof the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial J Hypertens 2001;19:1139-1147

  21. Eventi CHD a 10 anni nel braccio placebo dello studio ASCOT e colesterolo LDLtarget dell’ATP-III (2001) Ha valutato gli effetti di un trattamento ipocol.nella prevenzione primaria della CHD nei pz. ipertesi, senza indicazione al trattamento anti-dislipidemico • LDL target per CHD 10-20%: 130 mg/dL Valori di partenza “a target”……. ….non dovrebbero essere trattati con una statina!!! Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment ofHigh Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497

  22. Colesterolo LDL basale e “in studio” nei due braccidi trattamento dello studio ASCOT • Atorvastatina (10 mg), basale: 133 mg/dL • Atorvastatina, in studio: 88 mg/dL • Placebo, basale: 133 mg/dL • Placebo, in studio: 125 mg/dL

  23. Atorvastatina 10 mg Numero di eventi 100 Placebo Numero di eventi 154 4 Riduzione 36% 3 Incidenza cumulativa (%) 2 1 HR=0,64 (0,50–0,83); p=0,0005 0 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Anni ASCOT: endpoint primario IMA non fatale e CHD fatale Sever PS et al. Lancet 2003;361:1149-1158 Reprinted with permission from Elsevier Science

  24. - 36% - 27%

  25. 101 mg/dl 77mg/dl

  26. Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto 40 n=193 >80–100 n=256 >60–80 n=576 >40–60 n=631 Misure di sicurezza P Trend Effetti collaterali muscolari 6.4 4.3 6.2 5.7 .75 Mialgia 0.4 0.6 0.6 0 .64 Miosite 2.3 0.7 1.9 1.0 .18 CK >3  ULN 0 0 0.3 0 .45 CK >10  ULN Effetti collaterali epatici 3.2 3.0 3.2 2.6 .98 ALT >3  ULN 2.0 2.6 2.4 1.6 .83 Interruzione del farmaco a causa di LFT Nessun caso di rabdomiolisi riportato Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti ed eventi avversi con Atorvastatina 80 mg Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416

  27. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90056 partecipants in 14 randomised trials of statins Lancet 2005, 366:1267-1268 • Meta-analisi prospettica dei dati di 90056 individui studiati in 14 trials con statine (studiati dal 1994 al 2004) • Stime ponderate sugli effetti verso differenti outcome clinici della riduzione di 1,0 mmol/L (39 mg/dl) di colesterolo LDL

  28. Efficacia e benefici clinici negli studi di confronto tra statine e placebo

  29. 23% 21%

  30. 10 y = 0,0599x – 3,3952 R2 = 0,9305 p = 0,0019 9 WOSCOPS-P 8 7 WOSCOPS-S 6 5 AFCAPS-P Eventi coronarici (%) AFCAPS-S 4 Gli eventi sembrano azzerarsi per un colesterolo LDL di 55 mg/dL 3 ASCOT-P 2 ASCOT-S 1 0 -1 55 75 95 115 135 155 175 195 Colesterolo LDL (mg/dL) Studi con statine in prevenzione primaria: riduzione eventi e colesterolo LDL “on trial” O’Keefe et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-2146

  31. 30 y = 0,1629x – 4,6776 R2 = 0,9029 p = 0,0001 4S-P 25 20 HPS-P LIPID-P 4S-S Eventi coronarici (%) 15 HPS-S CARE-P LIPID-S Gli eventi sembrano azzerarsi per un colesterolo LDL di 30 mg/dL 10 CARE-S PROVE-IT-AT PROVE-IT-PR 5 0 30 50 70 90 110 130 150 170 190 210 Colesterolo LDL (mg/dL) Studi con statine in prevenzione secondaria: riduzione eventi e colesterolo LDL “on trial” O’Keefe et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:2142-2146

  32. Implication of Recent Clinical trialsfor the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines Grundy SM et al. Circulation 2005;112:2735-2752

  33. Alto rischio Coronaropatia o equivalenti di rischio (rischio a 10 aa. >20%) Rischio moderatamente alto ≥ 2 fattori di rischio (rischio a 10 aa. 10-20%) Rischio moderato ≥ 2 fattori di rischio (rischio a 10 aa. <10%) Basso rischio < 2 fattori dirischio 190 Target 160 mg/dL 160 Target 130 mg/dL Target 130 mg/dL Livelli di colesterolo LDL 130 Target 100 mg/dL Opzionale 100 mg/dL** 100 Opzionale 70 mg/dL* 70 *Opzione terapeutica nei pz. a rischio molto alto e nei pz. con TG alti e C-non-HDL<100 mg/dL;**Opzione terapeutica. NCEP ATP III: I nuovi target per il colesterolo LDL (modificazioni proposte 2005) 2001 Grundy SM et al. Circulation 2005;112:2735-2752

  34. Condizioni considerate “equivalente di rischio”: • Fattori di rischio multiplo (rischio CI > 20% a 10 anni) • Diabete tipo 2 • Arteriopatia periferica • Aneurisma aorta addominale • Aterosclerosi carotidea

  35. Prevenzione secondaria con la terapia “LDL-lowering” • Ridurre LDL-C resta prioritario nella prevenzione della malattia CV (beneficio in riduzione della mortalità totale, mortalità coronarica, eventi coronarici maggiori, procedure coronariche, stroke) • Tanto più si riduce LDL-C (goal < 100 mg) tanto maggiori sono i benefici clinici (in particolare nei soggetti a rischio elevato e nei coronaropatici) (THE LOWER THE BETTER) • Le STATINE rappresentano il farmaco di 1^ scelta nella terapia delle dislipidemie al fine di ridurre il rischio CV

  36. Modifica per le Linee Guida NCEP ATP III Guidelines – 2004 Update • I Pazienti ad alto rischio (Diabete e/o cardiopatia ischemica) devono: 1) avere livelli più bassi di LDL-C 2) iniziare prima il trattamento farmacologico: • LDL-C <100 mg/dL come obiettivo primario • In caso di altissimo rischio (Diabete e Cardiopatia ischemica) le LDL-C devono scendere a <70 mg/dL • La terapia farmacologica va sempre iniziata se la LDL-C è superiore a 100 mg/dl. Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.

  37. Candidati per target di LDL < 70 mg/dl Pazienti a rischio CV molto elevato MALATTIA CORONARICA IN ATTO+ • Fattori di rischio multipli (diabete) • Sindrome metabolica (TG alti e basso HDL) • Sindromi coronariche acute

  38. Relazione tra LDL-C e variazioni nel volume percentuale dell’ateroma: Trials che hanno adottato IVUS come metodica

More Related