第七章信号转导异常与疾病

第七章信号转导异常与疾病 广东药学院古宏标教授 2010.03

信号（理化） 信号转导系统概述物理：射线、光、电、机械化学：配体（ligand）,激素、递质等，气味，基质膜受体（也有胞内受体，核受体）胞内信号分子信号+受体+受体后转导通路+靶蛋白＝信号转导系统

重要的膜受体举例 • G蛋白耦联受体（GPCR）：7次跨膜；有α（s /I /q/12亚家族）βγ3个亚基；感受激素、递质、趋化因子、光及气味。 • 酪氨酸蛋白激酶型受体（Receptor tyrosine kinase；RTK）：胰岛素及生长因子受体；与细胞生长、分化、代谢有关。胞内有酪氨酸蛋白激酶（PTK）区 • 与蛋白酪氨酸激酶连接的受体：感受细胞因子、抗原受体、粘附分子；与造血、免疫、炎症反应有关。（激活胞内还有非受体型PTK） • 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体：感受TGFβ；促进细胞外基质形成、抑制免疫激活凋亡。（胞内有丝/苏氨酸蛋白激酶区，PSTK） • TNF受体家族：感受TNFrp、FasL触发凋亡；感受TNF α抑制凋亡。

重要的胞内信号分子 • 蛋白激酶（protein kinase；PK）：PKA、PKB、PKC、MAPK；功能是磷酸化底物 • 磷脂酶（phospholipase；PL）：PLC、PLD；功能是磷脂产生脂质第二信使 • 脂质第二信使：DAG（甘油二酯）、IP3（三磷酸肌醇） • PI-3K：磷脂酰肌醇(-3)激酶 • AKT：蛋白激酶B；PKB • MAPK（mitogen-activeed protein kinase）：促分裂原激活的蛋白激酶 • ERK(extracellular-signal regulated kinase):胞外信号调节的蛋白激酶

信号转导系统举例：GPCR通路 激素、递质等 G蛋白耦联受体（GPCR） PI-3K Gi Gq Gs AKT/PKB PLCβ PLA2 PLD AC 抗细胞凋亡促进脂质第二信使产生 DAG IP3 cAMP IP3R PKA PKA 促进钙转运磷酸化靶蛋白

信号转导系统举例：MAPK信号转导通路 生长因子 MAPKKK Raf 级联的蛋白激酶 MAPKK MEK MAPK 细胞外信号调节激酶 ERK 生长、分化、发育

The MAPK family includes the extracellular signal-regulated kinases (ERK1and ERK2); the c-Jun NH2-terminal kinases (JNK1, JNK2,and JNK3); and p38 (p38 MAP kinases α , β , and δ ). The MAP kinase kinase kinases (MKKK) are activated by a wide range of agents, including growth factors, oxidative stress, inflammatory cytokines, and ultraviolet radiation. Activated MKKK activate the MAP kinase kinases (MKK), which subsequently activate the MAP kinases. Examples of MKKK include Raf-1, TGF- β -activated kinase (TAK), apoptosis signal- regulating kinase 1 (ASK1), MAP/ERK kinase kinases (MEKK), germinal center kinase (GCK), and p21-activated kinase (PAK). The ERKs have about 160 substrates and are antiapoptotic and involved in cell proliferation, cellular differentiation, and cell cycle progreesion.- .

激酶 + H3PO4 磷酸酶 P 信号转导系统激活靶蛋白的方式 • 快速调节：使底物可逆性磷酸化 • 慢速调节：调控基因表达

信号转导系统异常信号异常 • 胞外信号异常增多：甲状腺素—甲亢 • 胞外信号异常减少：胰岛素—糖尿病 • 应激性异常信号：细胞应激反应 • 病原体－－病原体受体（TLR） • 理化刺激－－紫外线、射线、致癌化学物质

信号转导系统异常受体异常 • 遗传性受体病：基因突变 • 受体缺陷：肾性尿崩症－－ADH受体缺陷 • 受体过度激活：TSHR激活型突变－－甲亢 • 自身免疫性受体病：产生了自身受体抗体 • 阻断型抗体：抗乙酰胆碱受体抗体－－重症肌无力 • 刺激性抗体：甲状腺刺激性抗体－－甲亢 • 继发性受体病：继发于配体数量的改变 • 向上调节：配体数量减少导致受体数量增加、活性增强 • 向下调节：心衰时高去甲－－心肌β受体下调

信号转导系统异常有关疾病 胰岛素受体突变、受体抗体、继发性受体下调胰岛素受体 PI-3K Ras-Raf-MEK-ERK 应激时内稳态的破坏干扰受体后转导途径引起胰岛素抵抗胰岛素抵抗性糖尿病：糖尿病1型主要由于胰岛素水平降低所致；而2型主要由于靶细胞对胰岛素不敏感（抵抗）所致。胰岛素受体（insulin receptor）为酪氨酸蛋白激酶型受体（PTK）。 2. 遗传性胰岛素受体抵抗患者一般有家族史、高血糖及高胰岛素血症、还伴有黑色棘皮及多毛症，面容丑陋。 GLUT4上膜糖原合酶激活促进细胞增殖

黑色棘皮

多毛症

心肌肥厚的分子机理 • 刺激因素：包括机械牵拉因素及化学信号（生长因子、激素） • 信号通路 • PLC-PKC通路 • Gs-AC-cAMP-PKA • MAPK家族 • PI-3K-AKT及JAK-STAT通路 • 结果：基因表达改变，诱导心肌蛋白合成、增殖及基质增生和心肌重构

心肌信号转导异常与心衰的关联举例 • 血中去甲肾上腺素长期升高，导致β-受体数量下调、受体与G蛋白脱耦联；去甲肾上腺素正性肌力作用减弱 • 去甲肾上腺素-β1AR、TNF-α-TNFR-1促进心肌细胞凋亡

信号转导异常在肿瘤发病中的作用 • 早期与增殖、分化、凋亡有关基因的改变（因子增多、受体表达增多活性异常激活、Ras的激活突变；抑制增殖的信号转导过弱，如TGFβ受体突变），造成增殖失控、分化受阻及凋亡障碍。 • 晚期与细胞粘附运动功能相关基因改变，促进肿瘤细胞转移。

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