ANTIHYPERTENZIVA

1. ANTIHYPERTENZIVA Prof.MUDr. Jiřina Martínková,CSc. MUDr. Stanislav Mičuda,Ph.D. 2006

2. TK a jeho kategorie

3. Primární (esenciální) -(90-95% nemocných) - příčinu vysokého tlaku nelze zjistit - multifaktoriální neovlivnitelné faktory - věk, pohlaví, genetická predispozice a porucha rovnováhy lokálnívazomotorické regulace. ovlivnitelné faktory - obezita a s ní spojená nebo izolovaná hyperinzulinémie, nadměrný přívod NaCl, nedostatek Mg2+, K+ a Ca2+; alkohol ve vyšších dávkách (v malých dávkách vazodilatačně), kouření, znečistění zevního prostředí, stres.

4. Sekundární (symptomatická) např. renovaskulární, renální hormonální(feochromocytom, Cushingův syndrom aj.) mechanická(koarktace aorty) těhotenské hypertenze medikamentózní(sympatikomimetika, glukokortikoidy, perorální kontraceptiva) neurologická onemocnění(mozková apoplexie atd.) Sekundární hypertenze vyžadujespecifickou terapii.Použití antihypertenziv je dočasné, většinou málo účinné.

5. I. stadium -lehká hypertenze- bez orgánovýchzměn. II. stadium -středně těžká hypertenze- postižení orgánů bez změny funkce: hypertrofie LK, benigní nefroskleróza, angiopathie až angiosclerosis hypertonica. III. stadiumtěžká hypertenze- závažné morfologické změny orgánů s výrazným poškozením jejich funkce: retinopatie až neuroretinopatie, kardiální či renální insuficience, typické je krvácení do CNS (prchavé parézy, afázie, amaurózy, ataxie až po demenci), hypertenzní encefalopatie, disekující aneurysma.

6. Hypertenzní krizeje těžká akutní forma s prudkým vzestupem TK na základě různých příčin (akutní glomerulonefritida aj.). Nemocný je vystaven nebezpečí např. akutního srdečního selhání či mozkové příhody.

7. LÉČBA NEMEDIKAMENTÓZNÍ • restrikce přívodu soli (< 6g NaCl/den) • redukce tělesné hmotnosti • vyvarovat se kouření, omezení alkoholických nápojů • pravidelná fyzická aktivita, omezení stresových situací, • relaxace • zvýšený příjem K+, Ca2+, Mg2+ a omega-3 nenasycených • mastných kyselin

8. LÉČBA FARMAKOLOGICKÁ • Podle účinku: • Diuretika • Sympatotropníléčiva • Vazodilatancia • Blokátory angiotenzin - konvertujícího enzymu (ACEI), blokátory AT1 receptoru

9. DIURETIKA

10. 1. působící v počátečním úseku distálního tubulu, kde inhibují kotransport Na+ a Cl- (účinky renální) thiazidy účinky renální + extrarenální časné: pokles preload (postkapilární vazodilatace), MV a plazmatický volum, pozdnější (po 2-4 týdnech): pokles arteriální rezistence hydrochlorothiazid, chlorthalidon NÚ: hypokalémie (riziko arytmií), hyperglykémie, hyperurikémie, porucha lipidů (přechodná) indapamid, metipamid(slabá diuretika, účinky vazodilatační), méně NÚ, bez vlivu na glukózovou toleranci a lipidy

11. Indikace:hypertenze • hydrochlorothiazid, v malých dávkách per os (12.5-25 • mg/den) účinek nastupuje po 2 hod, trvá 6-12 hod • chlorthalidon per os s prodlouženou dobou účinku 24- • 72 hod • kombinace s amiloridem (kalium šetřící diuretikum) jako • prevence hypokalemie, s beta-lytiky • léky volby u lehké a střední hypertenze (pokud nejsou kind), u těžší formy v kombinaci s jinými antihypertenzivy. • Snižují riziko mozkové mrtvice. • Antihypertenzivní účinek n e k o r e l u j e s dávkou (u vyšších dávek), s dávkou korelují však nežádoucí účinky • proto se volí nižší dávky • kind: thiazidy u těžkého renálního poškození, dny, nevhodné u slabé hypertenze se závažnější hypercholester.

12. 2. působící v Henleově kličce • furosemid • extrarenální + renální účinky (rychlý nástup): • vazodilatacev důsledku uvolňování PGE2 • snížení volumového zatížení myokardu • ind: akutní stavy vyžadující rychlou úpravu vodní a elektrolytové rovnováhy: • hypertenze s lehčím i těžším poškozením funkce ledvin • (pokles GF pod 0.5 ml/s) • hypertenze s městnavou srdeční insuficiencí, • hypertonická krize, • hypertenze rezistentní na thiazidy,

13. Nežádoucí reakce: • hypovolémie (dehydratace), • hypotenze, • hypokalémie, hyponatrémie, • hypochloremická a hypokalemická alkalóza

14. SYMPATOTROPNÍLÉČIVA

15. beta-lytika alfa- lytika alfa2 mimetika

16. Při opakovaném podávání antagonisté beta receptorů na periferii: - snížení MV - pokles reninu Učinek na CNS (antagonisté beta receptorů v CNS event. pokles citlivosti centr. baroreceptorů) Zlepšení zásobení myokardu (úč. negativně chrono- a inotrop.) V monoterapii antihypertenzivní odpověď u 30% nemocných s mírnou nebo středně závažnou hypertenzí. Kombinace s thiazidovými diuretiky a vasodilatancii odpověď až u 80 % nemocných metipranol, metoprolol, atenolol, nadolol, pindolol a j. Kinetika a dynamika viz Vegetativní systém-sympatolytika

17. Properties of several b-receptor-blocking drugs Pharmacokinetics - bioavailability and duration of action vary widely Esmolol is a short-acting beta-blocker that is only used parenteraly. Nadololis the longest acting beta-blocker. Acebutololand atenololare less lipid soluble than the older beta- blockers and probably enter the CNS to lesser extent.

18. Effect and Clinical Uses • - most of the organ-level effects of b-blockers are predictable from • blockade of the b-receptor-mediated effects of sympathetic discharge • Antihypertensive action: •  BP by: • negative ionotropic, dromotropic, chronotropic and bathmotropic effects • a decrease in cardiac output • -renin secretion • - CNS-effects • vascular resistance: • block of b2 receptors can induce a mild increase in peripheral vascular resistance • secondary prevention against MI • antiarrhythmic activity • reduction of aqueous humor formation in the eye (open-angel glaucoma) • reduction of skeletal muscle tremor

19. beta-lytika alfa- lytika alfa2 mimetika

20. alfa - lytika selektivní (alfa1) - neselektivní (alfa1+ (alfaě) tachykardie, hypotenze fenoxybenzamin dlouhodobý, neselektivní k předoperační přípravě nem.s feochromocytomem prazosin selektivní, snižuje LDLcho a zvyšuje HDLcho, T1/2 -3h NU: hypotenze po první dávce (doporučován na noc) doxazosin a terazosin delší t1/2 (10-12 h) , podávání 1krát/den, menší riziko hypotenze ind:monoterapie - mírná a střední HT v kombinaci s ACEI a diuretiky u nem. s kardiálním selháním (nemají negativně inotrop. účinky)

21. Nežádoucí reakce: • hypotenze po první dávce, posturální hypotenze • „ucpaný nos“, bolest hlavy, sucho v ústech, • impotence, svědění • močová inkontinence (hl.u žen) reverzibilní s • vysazením

22. beta-lytika alfa- lytika alfa2 mimetika

23. alfa2 mimetika falešný prekurzor falešný mediátor alfa-metyl NORA snižuje tonus sympatiku (dualista) ind: hypertenze v těhotenství formy, kdy nejsou snášena jiná antihypertenziva Nežádoucí reakce: ospalost, suchost v ústech – asi 50 % nemocných deprese, Zácpa a impotence Zřídka - hepatitis, hemolytická anemie,

24. VAZODILATANCIA přímá nepřímá (blokátory Ca2+ kanálu)

25. Látky vstupující do buněk hladkých svalů a způsobující vazodilataci - přímá vazodilatancia vedoucí k poklesu periferní cévní rezistence. Kompenzačním mechanizmem- aktivací sympatiku, se současně zvyšuje TF a MV. Zvýšená plazmatická aktivita reninu může vést k retenci sodíku. Přímá vazodilatancia: působení na arterie, vény dihydralazin A > >V minoxidil A > >V nitroprussid sodný A + V diazoxid A > V PGE1 PGE2 A > >V

26. Indikace: nepatří mezi základní antihypertenziva. Používají se do kombinací u rezistentních forem hypertenze nebo při hypertenzní krizi.

27. H y d r a l a z i n y hydralazin, dihydralazin krátký T1/2, acetylace (pomalí acetylátoři-lupus erythem.) podání parenterální i per os aktivace sympatiku-tachykardie endralazin podobný účinek, nepodléhá acetylaci NU:tachykardie, palpitace, anginózní záchvaty bolesti hlavy lupus ery (u 5-10% nemocných) kind: alergie, ICHS

28. Minoxidil silné vasodilatans per os NU: hirsutismus, retence tekutin, tachykardie Nitroprussid sodný i.v. nejúčinnější vasodilatans, účinek rychle nastupuje a mizí. Podává se inf.pumpou za stálé kontroly TK. Používán pouze ke zvládnutí akutních stavů Diazoxid i.v., aplikace rychlá pro silnou vazbu na plazmatické bílkoviny

29. VAZODILATANCIA přímá nepřímá (blokátory Ca2+ kanálu)

30. F a r m a k o d y n a m i ka: • blokují Ca2+kanály • uvolňují hl. svaly arteriol, • snižují periferní rezistenci a TK • dilatují také arterie koronární, mozkové (další indikace) • F a r m a k o k i n e t i ka: • vstřebávají se z GIT- podání per os • t1/2 krátký - nifedipin, proto LF s prodlouženým uvolň. • t1/2 dlouhý (2-3 dny)-amlodipin • Ind: • hypertenze s nízkou odpovědí na diuretika a beta- • blokátory (ke kombinaci), • u nemocných, kde jsou diuretika a beta-blokátory kind

31. Nežádoucí reakce: • flushing a tachykardie • (aktivací baroreceptorů arteriolární vazodilatací) • zejména po zahájení léčby, • závislé na plazm.koncentraci, • mohou zhoršit anginu pectoris (zvýšit mortalitu) • u LF obsahující léčivo s krátkým t1/2 • otoky kloubů • účinek negativně inotropní -verapamil • zácpa- verapamil • u starších osob- nebezpečí krvácení z GIT

32. Ca2+ blokátory a jejich klinické využití: léčivo TF NÚ ind. hypertenze Nifedipin bolest hlavy, LF retard 1-2krát denně flushing, otok kloubů Amlodipin otok kloubů 1krát denně hypertenze, AP Nimodipin+bolest hlavy, flushing prevence cerebr. vasospasmů po subar.krv Diltiazem +mírné profylaxe AP, hypertenze Verapamil zácpa,účinek LF retard hypertenze, negativně chronotropní AP

33. LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ RAS BLOKÁTORY ANGIOTENZIN KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU (ACEI), BLOKÁTORY AT1 RECEPTORU

34. Klíčovou roli v hypertenzi hrajeRAS (renin-angiotenzinový systém): 1. plazmatická endokrinní kaskáda 2. lokální RAS (srdce, cévy, ledviny, nadledviny, mozek aj.) Aktivace 1. systému okamžité krátkodobézvýšení TK, vyplavení ADR z nadledvin 2. systému pomalývzestup TK(zvýšené vyplavení aldosteronu), remodelace:exprese protoonkogenů a produkce růstových faktorů) Klíčovou molekulou:angiotenzin II, který reguluje tlakovou a objemovou homeostázu: přímým vazokonstrikčním vlivem (okamžitá regulace) vlivem na retencí Na a vody (opožděná regulace) vlivem na vaskul. strukturu a růst (dlouhodobá regulace)

35. Klasické schéma RAS jako plazmatického endokrinního systému játra angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II ledviny renin plíce ACE tkáně receptor AT1 receptor AT2 jiné receptory pro angiotenzin II ovlivnění renálních funkcí ovlivnění periferní cévní rezistence účinek ovlivnění struktury kardiovaskulárních orgánů

36. Receptory: AT1 ve většině tkání, zprostředkovávají většinu účinku AG II, hustota je dynamická- závislá na AG II, podléhá up-regulaci (ve stáří), nebo down-regulaci(chron. srd. selhání). AT2 - lokalizace jen v určitých oblastech (mozku, ledvin a fetální tkáni) stimulace vede do určité míry k neutralizaci škodlivých účinků aktivace AT1 receptorů (antiproliferačním účinkem, stimulací tvorby oxidu dusnatého- NO)

37. Biologické účinky AG II zprostředkované vazbou na AT1receptory: • vazokonstrikce (včetně vas efferens a koronárních tepen) • retence sodíku a vody • sekrece aldosteronu a ADR v nadledvinách • snižení tvorby reninu negativní zpětnou vazbou • p ř i d l o u h o d o b é a k t i v a c i: • stimulace tvorby kolagenu v srdečním svalu a cévní stěně • hyperplasie fibroblastů, hypertrofie srdeční a cévní • remodelace srdce a stěny cévní

38. Schéma syntézy angiotenzinu II angiotenzinogen renin bradykinin angiotenzin I alternativní cesty (tonin, chymáza, CAGE, trypsin, katepsin) ACE (kinináza II) angiotenzin II inaktivní fragmenty AT1-receptory AT2-receptory

39. Bradykinin a jeho význam: • patří mezi kininy (tkáňové hormony) působící především • v místě svého vzniku. • Účinky (receptory B2): • vazodilatace • zvýšení cévni permeability • zvýšení diurézy • ACE působí zároveň jako kinináza II • inaktivuje bradykinin

40. Aktivita ACE se v myokardu zvyšuje: • při srdečním selhání, • po IM - na povrchu kardiomyocytů v oblastech • LK sousedící s jizvou, • na povrchu fibroblastů, makrofágů, hladkých • svalových buněk v cévních stěnách a na povrchu • endotelií.

41. BLOKÁTORY ANGIOTENZIN KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU (ACEI), blokují enzym konvertující ANG I na ANG II • brání důsledkům aktivace RAS: • navozují vazodilataci • snižují preload, plnící tlaky srdeční a srdeční dilataci • zvyšují MV bez zrychlení TF • zvyšují exkreci NaCl a H2 • vedou k regresi myokardiální svaloviny a zmnoženého • vaziva • zpomalují biodegradaci bradykininu s vazodilatační • aktivitou danou stimulací NO syntázy

42. ACEI neblokují „lokální tvorbu ANG II“ v přítomnosti alternujících enzymů : chymázy (myokard) nebo CAGE (chymostatin senzitivní ANG II generující enzym v cévách) blokáda ACE není úplná (př. v myokardiálním intersticiu jen 10-15% ANG II vzniká působením lokálního ACE, většina vzniká vlivem chymázy) ANGII může vznikat i z angiotenzinogenu působením sérových proteáz (katepsin)

43. Alternativní cesty vzniku angiotenzinu II angiotenzinogen renin nonreninové proteázy cathepsin t-PA angiotenzin I chymáza CAGE ACE angiotenzin II

44. f a r m a k o k i n e t i k a absorpce z GIT dobrá, zejména na lačno, doporučují se podat 1-2 hod před jídlem. C max a T1/2 se u jednotl. ACEI liší u některých se vyžaduje bioaktivace- jsou prodrugs a pak mají vyšší biol. dostupnost u většiny primární eliminace ledvinami, při poruše renální funkce nutná redukce dávky

45. ACEI: působící p ř í m o: kaptopril lisinopril vyžadující a k t i v a c i (prodrugs): enalapril - enalaprilat perindopril - perindoprilat s vyšší biologickou dostupností

46. ACEI podle nástupu a doby účinku: Doba nástupu úč. Trvání účinku krátce působící: (h) (h) Kaptopril 0.25 6-8 střednědobě půs. Enalapril 4 12 dlouhodobě půs. Lisinopril 6-8 24 Perindopril 3 24

47. Klinicky: • snižují celkovou i kardiovaskulární mortalitu u • nemocných s chronickým srdečním selháním • snižují progresi systolické dysfunkce LK • u nemocných s akutním IM brání riziku srdeční • dilatace a vzniku srdečního selhávání. • léčba je účinná u nemocných s ejekční frakcí • 40% a nižší • u diabetické nefropatie snižují proteinurii a • stabilizují renální funkce (na základě zlepšení • intrarenální hemodynamiky, redukcí rezistence • eferentní arterioly a intraglomerulárního kapilárního • tlaku)

48. N e ž á d o u c í reakce: • hypotenze po prvé dávce • suchý kašel (bradykinin) u 5-10% léčených • hyperkalémie • angioneurotický edém (bradykinin) • účinky teratogenní (oligohydramnion, neonatální • hypotenze, hypoplazie plic)

49. I n d i k a c e : • ACEI jsou léky volby u hypertenze • s chronickým srdečním selháním • echo-prokazatelnou systolickou dysfunkcí LK, i bez • klinických známek selhání LK (EF < 40%) • IM se systolickou dysfunkcí (EF < 40%) • s diabetes mellitus 1. a 2. typu s nefropatií • dále indikovány uhypertenze • rezistentní na běžnou léčbu • hypertenzní krize • s diabetes mellitus bez nefropatie • s chronickým renálním selháním aj.

50. K o n t r a i n d i k a c e : • těhotenství • fertilní věk (pokud žena neužívá antikoncepci) • angioneurotický edém po jiném ACEI • bilaterální stenóza ledvinné tepny nebo stenóza • ledvinné tepny solitární ledviny • kardiogenní šok