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Introduction

Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus protects against cerebral malaria in mice M.Waisberg et al. PNAS, oct 2010. Introduction. P.falciparum: P° sélective sur gènes apportant un avantage de survie Ex: HbS Risque de LES 6 à 8x supérieur pour les femmes d’origine africaine.

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Presentation Transcript

  1. Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus protects against cerebral malaria in miceM.Waisberg et al.PNAS, oct 2010

  2. Introduction • P.falciparum: P° sélective sur gènes apportant un avantage de survie • Ex: HbS • Risque de LES 6 à 8x supérieur pour les femmes d’origine africaine

  3. Introduction • Terrain génétique : - favorisant le lupus - protecteur dans le neuropaludisme: immuno modulation • Inactivation du FcɣRIIB suggéré par des études génétiques comme impliqué dans le développement de la maladie lupique • Surexpression TLR7 suggéré comme impliqué dans la maladie lupique à partir de modèles animaux de lupus (Mrl/lpr TLR7ko, modèle yaa)

  4. Quelques définitions • FcɣRIIB (CD32) : • récepteur IgG de faible affinité, réponse immunitaire tardive • Allèle plus fréquent chez femmes africaines, afro-américaines, associé au LES en Asie • TLR7: récepteur retrouvé dans la membrane de l’endosome, reconnait PAMPs, signalisation intracellulaire • WT mice: génome normal • FcɣRIIB -/-.yaa mice: inactivation FcɣRIIB et surexpression TLR7

  5. Matériel et méthodes • 3 populations de souris: • WT, FCɣRIIB -/-.yaa, TLR7.tg • Infestation à 10-12 semaines • Plusieurs souches de Plasmodium choisies selon atteinte viscérale • P.berghei: neuropaludisme, décès rapide pour faible parasitémie par hémorragies cérébrales (env 10j) • P.Yoelii: décès par anémie sévère, par d’atteinte neurologique

  6. Paramètres étudiés: • Survie (j) • Parasitémie (%) • Poids rate, reins, cerveau (g) • Lésions histologiques • hémorragies cérébrales (score 0-3 sur 4 coupes) • Infiltrat leucocytaire cérébral • glomérulonéphrite lupique, … • Sang collecté à j0, j3, j5 après infestation :frottis goutte épaisse, conservation -80° pour dosage cytokines (IL-1-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, MIP-1α, MCP1, RANTES, GM-CSF, IFN-ɣ, TNFα)

  7. Protection contre le neuro paludisme • WT, FCɣRIIB -/-.yaa • 100% décès • Décès : FCɣRIIB -/-.yaa plus tardif (p<0,0001)(15j vs 9,5) par anémie • Parasitémie : équivalente en valeur absolue • Splénomégalie: plus importante selon survie • Cerveau: • WT poids > (plus d’œdème) (p<0,001) • WT score hgie plus élevé, corrélé à un décès plus précoce • FCɣRIIB -/-.yaa : plus de foyers d’infiltrats mononuclés (Rein: FCɣRIIB -/-.yaa lésions de glomérulonéphrite)

  8. WT mice have significantly more brain hemorrages (A and B) . The arrows in A indicate typicalmicrohemorrhagesfound in WT brains, magnified inB. (C) Microhemorrhages were quantified, given scores of 0–3 based on thenumber of hemorrhages in four tissue sections (0= none; 1 = fewer thanfive; 2 = 5–10; 3 = more than 10microhemorrhages). The average scores ofFcγRIIB−/−.yaa and WT mice are given (P = 0.04). Shown are the mean and SD.*P < 0.05. (D) Average microhemorrhage scores for TLR7.tg and WT mice (P =0.046). (E and F) Typical brain sections of FcγRIIB−/−.yaa Arrows in E indicate typical meningeal infiltrates foun din FcγRIIB−/−.yaa brains; (G) Meningeal infiltrates were evaluated and given a binary score (0 = absent; 1 = present).The percent of WT and FcγRIIB−/−.yaa mice showing focal meningeal infiltratesin brain sections is given.

  9. Neuropaludisme: FCɣRIIB -/- ouTLR7?WT, FCγRIIB -/-, TLR7.tg • TLR7.tg vs WT • Survie: 10j vs 7j • Parasitémie: 56(+/-8) vs 28(+/-18) • Décès: anémie vs hgie cérébrale • Splénomégalie: TLR7.tg +++ corrélée à la survie • FCɣRIIB -/- vs WT • Survie: 14j vs 7,5j • Parasitémie: 63(+/-18) vs 37(+/-30) • Décès: anémie vs hgie cérébrale • Splénomégalie: FCɣRIIB -/- +++ corrélée à la survie

  10. REPONSE IMMUNITAIRE FCɣRIIB -/-.yaa vs WT • Réponse à l’infestation = forte réponse inflammatoire • Mécanisme mal compris, surtout niveau cérébral: séquestration de GB infestés, synthèse locale de cytokines… • Cytokines (IL-1-6, IL-10, IL-12p70, IL-17, MIP-1α, MCP1, RANTES, GM-CSF, IFN-ɣ, TNFα) j0 et j5

  11. Avant infestation: GM-CSF et IL-10 > FCγRIIB-/.yaa LTh17 « déformés » +++ Apres infestation: WT: ↑ IL-10, IFN-ɣ, IL-1-6, IL-12p70, IL-17,MCP1, RANTES >> FCɣRIIB -/.yaa Expression de cytokines Protection par balance de production en faveur des molécules anti inflammatoires (IL-10) par rapport aux pro inflammatoires (IL-1-6,MCP1 , RANTES, IFN-ɣ) ?

  12. CONCLUSIONS • FCγRIIB -/- est un gène de susceptibilité du Lupus humain TLR7 est impliqué dans des modèles de maladie lupique murine • Dans ce travail, démonstration d’une protection des animaux FCγRIIB -/- ,yaa contre le paludisme, suggérant une pression de sélection génique par l’agent pathogène

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