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第二十 六 章 免疫缺陷性疾病及其免疫检验. 第一节 免疫缺陷病的分类和特点 一、免疫缺陷病分类 二、免疫缺陷病的特点. 第二节 原发性免疫缺陷病 一、原发性 B 细胞缺陷 二、原发性 T 细胞缺陷 三、重症联合免疫缺陷 四、原发性吞噬细胞缺陷 五、原发性补体系统缺陷. 第三节 继发性免疫缺陷病 一、继发性免疫缺陷的常见原因 二、获得性免疫缺陷综合征. 第四节 免疫缺陷病检验 一、 B 细胞缺陷的检测 二、 T 细胞缺陷的检测 三、吞噬细胞缺陷的检测 四、补体系统缺陷的检测
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第一节 免疫缺陷病的分类和特点 一、免疫缺陷病分类 二、免疫缺陷病的特点 第二节 原发性免疫缺陷病 一、原发性B细胞缺陷 二、原发性T细胞缺陷 三、重症联合免疫缺陷 四、原发性吞噬细胞缺陷 五、原发性补体系统缺陷
第三节 继发性免疫缺陷病 一、继发性免疫缺陷的常见原因 二、获得性免疫缺陷综合征 第四节 免疫缺陷病检验 一、B细胞缺陷的检测 二、T细胞缺陷的检测 三、吞噬细胞缺陷的检测 四、补体系统缺陷的检测 五、获得性免疫缺陷病的检测 思考题 小 结
由遗传因素或其他原因造成的免疫系统发育或免疫应答障碍而导致的一种或多种免疫功能不全称为免疫缺陷(immunodeficiency),由此所致的各种临床综合征称为免疫缺陷病(immunodeficiency disease, ID)。
一、免疫缺陷病分类 原发性免疫缺陷性疾病 （primary immunodeficiency disease, PIDD） 继发性免疫缺陷病 （secondary immunodeficiency disease, SIDD or AIDD）
二、免疫缺陷病的特点 • 反复感染 • 易发肿瘤 • 高度伴发自身免疫病的倾向，以类风湿 关节炎和恶性贫血等多见。 • 遗传倾向 • 临床表现和病理损伤复杂多样
第二节 原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷性疾病（primary immunodeficiency disease, PIDD）又称先天性免疫缺陷病（congenital immunodeficiency disease, CIDD）,是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。
原发性免疫缺陷性疾病 一、原发性B细胞缺陷病 二、原发性T细胞缺陷病 三、原发性联合免疫缺陷病 四、原发性吞噬细胞缺陷病 五、原发性补体系统缺陷病
一、原发性B细胞缺陷 primary B lymphocytes deficiency 由于B细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少的一类疾病。
主要临床表现 反复化脓性感染 实验室指标特征 体内Ig水平降低或缺陷 外周血B细胞可减少或缺陷 T细胞数量正常。
（一）X性连锁无丙种球蛋白血症 （X-linked agamaglobulinemia，XLA） 发病机制:B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，Btk）基因缺陷，使得B细胞发育过程中信号转导障碍，导致B细胞发育停滞于前B细胞阶段，成熟B细胞数量减少或缺失。 为X连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。故又称Bruton病。 临床表现：患儿多在出生6月后反复发生化脓性细菌感染,血清中各类Ig含量明显降低，外周血成熟B细胞和浆细胞数量几乎为零。
（二）X性联高IgM综合征（X-linked high IgM syndrome，XLHM） 发病机制：X-染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，其与B细胞CD40的相互作用受阻，导致B细胞活化增殖和Ig类别转换障碍，不能产生除IgM以外的其它类型免疫球蛋白。 临床表现：患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表现更为严重。 实验室指标：血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴组织中有大量分泌IgM的浆细胞。
（三）选择性IgA缺陷（selective IgA deficiency） 最常见的选择性Ig缺陷，为常染色体显性或隐性遗传 实验室指标：血清IgA水平异常低下（<50mg/L），sIgA缺乏，其它各类Ig水平正常。 发病机制：具有IgA受体的B细胞发育停滞，不能分化成为分泌IgA的浆细胞。 临床表现：患者多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道和泌尿道反复感染，少数患者可出现严重感染，常伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。
二、原发性T细胞缺陷 （primary T lymphocytes deficiency） T细胞的发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷，其中包括T细胞及其前体。T细胞缺陷不仅影响T效应细胞（如TCL），也会间接影响单核-吞噬细胞和B细胞。因此，多数T细胞功能缺陷者常伴体液免疫功能缺陷。
（一）先天性胸腺发育不全综合症 又称DiGeorge综合征，为典型的T细胞缺陷性疾病，并伴甲状腺功能低下。 患儿T细胞功能缺陷、外周血T细胞数减少或正常，B细胞和抗体功能正常或偏低。 发病机制：由于妊娠早期胚胎第三、四咽囊分化发育障碍，导致起源于该部位的器官如胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不全。 临床特征：有心脏和大血管畸形，反复感染和新生儿24小时内出现手足抽搐
（二）TCR活化和功能缺陷 T细胞膜分子表达异常或缺失可导致T细胞活化和功能缺陷 例如： • CD3复合分子（-、-、-、-链）基因变异引起TCR-CD3复合物表达或功能受损 • ZAP-70（一种酪氨酸激酶）基因变异，不能产生ZAP-70蛋白
三、重症联合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency disease，SCID） 一组胸腺、淋巴组织发育不全及Ig缺乏的遗传性疾病，机体不能产生细胞免疫和体液免疫应答。患者出生后6个月即出现发育障碍，易发严重感染而死亡。
（一）性联重症联合免疫缺陷 （X-linked SCID,X-SCID） 患者病理表现： • T细胞缺乏或显著减少 • B细胞数量正常但功能异常，导致Ig生成 减少和类型转换障碍 主要发病机制：IL-2受体链基因突变。
（二）腺苷脱氨酶缺乏症 （adenosine deaminase,ADA） 发病机制： 定位于第20对染色体的ADA基因突变导致ADA缺乏，使腺苷和脱氧腺苷分解障碍，造成核苷酸代谢产物dATP和dGTP在细胞内大量蓄积，对早期T、B细胞有毒性作用，影响RNA、DNA、蛋白质和磷脂合成，使之发育成熟受阻，造成T细胞和B细胞缺陷。
四、原发性吞噬细胞缺陷primary phagocytes deficiency 主要表现： 吞噬细胞的数量、移动和（或）黏附功能、杀菌活性等异常 临床表现： 化脓性细菌或真菌反复感染
（一）中性粒细胞数量减少 分类：粒细胞减少症（granulocytopenia）和粒细胞缺乏症（agranulocytosis。 临床表现：患儿多在出生后1个月内即开始发生各种细菌的反复感染。 发病机制：G-CSF（粒细胞集落刺激因子）基因突变导致粒细胞分化受阻。
（二）白细胞黏附缺陷（leukocyte adhesion deficiency，LAD） 分类：分为LAD-1和LAD-2两种 LAD-1发病机制：是由于CD-18基因突变，使中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞、NK细胞表面整合素家族成员表达缺陷，导致中性粒细胞不能与内皮细胞黏附、移行并穿过血管壁到达感染部位。 临床表现：均表现为反复的化脓性细菌感染 LAD-2发病机制：是一种岩藻糖转移酶基因突变，使得白细胞和内皮细胞表面缺乏能与选择素家族成员结合的寡糖配体Sialyl-Lewisx（Slex），导致白细胞与内皮细胞间的黏附障碍。
（三）慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD） 发病机制： 编码还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷。 临床表现： 为反复的化脓性感染，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等器官有慢性化脓性肉芽肿或伴有瘘管形成。
五、原发性补体系统缺陷（primary complement system deficiency） 多数为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传,属最少见的原发性免疫缺陷病。 在补体系统中，几乎所有的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体都可发生缺陷。 临床表现为反复化脓性细菌感染。
（一）遗传性血管神经性水肿 为常见的补体缺陷，属于常染色体显性遗传病 发病机制：C1抑制分子（C1 inhibitor,C1INH）基因缺陷所致。 临床表现：反复发作的皮肤黏膜水肿，若水肿发生于喉头可导致窒息死亡。
（二）陈发性夜间血红蛋白尿 发病机制：编码糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidylinositol,GPI）的pig-α基因翻译后修饰缺陷，导致GPI合成障碍。 临床表现：慢性溶血性贫血、全血细胞减少和静脉血栓形成，晨尿中出现血红蛋白。
第三节 继发性免疫缺陷病 继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease, SIDD）是后天因素造成的，继发于某些疾病或使用药物后所致的免疫系统暂时或持久损害的一类免疫缺陷性疾病。 分为继发性T细胞功能缺陷、继发性低丙种球蛋白血症、继发性吞噬细胞功能缺陷和补体缺陷。
一、继发性免疫缺陷的常见原因 1．肿瘤：恶性肿瘤，加之放疗、化疗、营养不良、消耗 等因素可导致免疫缺陷。 2．感染性疾病：以HIV感染所致的艾滋病最为严重。 3．遗传性疾病：染色体异常、酶缺乏、血红蛋白病等。 4．营养不良 5．免疫抑制疗法 6．其它：如电离辐射、手术、创伤、脾切除等均可引起 免疫功能低下。
二、获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS） 又称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的一组综合征。病人以CD4+T细胞减少为主要特征，同时伴反复机会感染、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变。
（一）病原学 AIDS的病因：人类免疫缺陷病毒 （human immunodifiency virus，HIV） HIV-1和HIV-2两型。
HIV Types HIV-2 HIV-1 M Groups N O ROD NIH2 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ANT 70, MVP5180, VAU Clades HIV的型和亚型
（二）HIV的致病机制 1．HIV侵入CD4+靶细胞的机制 CD4分子是HIV糖蛋白的特异性受体，故HIV主要侵犯CD4﹢T细胞。表达CD4分子的单核-吞噬细胞、树突状细胞、B细胞、神经胶质细胞等也是其重要的靶细胞 HIV通过gp120与靶细胞表面的CD4分子高亲和性结合，同时也与表达在靶细胞表面的趋化因子受体（CXCR4和CXCR5）结合，再由gp41介导病毒包膜与细胞膜融合，使病毒得以进入细胞。
2．HIV损伤感染的CD4+细胞：HIV在靶细胞中复制，可通过直接或间接途径损伤CD4+细胞 3．HIV逃避免疫攻击的机制 ：HIV感染机体后，可通过不同机制逃避免疫系统识别和攻击，以利于病毒在体内长期存活并不断复制。
（三）HIV诱导的免疫应答 HIV感染机体后，HIV会进行性破坏机体免疫系统(尤其是细胞免疫)，但在病程不同阶段，机体免疫系统可通过不同应答机制以阻止病毒复制。 体液免疫应答 • 中和抗体 • 抗P24壳蛋白抗体 • 抗gpl20和抗gp41抗体 细胞免疫应答 • CD8+T细胞应答 • CD4+T细胞应答
（四）HIV感染的免疫学特征 1．CD4﹢T细胞数量显著减少。 2．Th1细胞与Th2细胞平衡失调。 3．抗原呈递细胞功能降低。 4．B细胞功能异常，表现为多克隆激活、 高Ig血症和产生多种自身抗体。
（五）HIV感染的临床特点 HIV感染宿主其特征为潜伏期长、病程发展缓慢。 HIV在胞内主要呈潜伏感染，当宿主细胞被细菌、病毒、丝裂原激活后，病毒即进行复制。 HIV急性感染多表现为单核细胞增多样综合征，血清可检出抗HIV抗体。临床症状多发生于感染后2-6周，表现为发热、肌肉痛、关节痛、头痛、腹泻、咽痛和淋巴结肿大等。
（五） AIDS的典型临床表现 ①机会性感染：是AIDS病人死亡的主要原因。常见的引起机会感染的病原体是卡氏肺囊虫和白色念珠菌，其他有巨细胞病毒、带状疱疹病毒、隐球菌和鼠弓型虫等； ③神经系统损害：约60%的AIDS病人出现AIDS痴呆症。 ②恶性肿瘤：AIDS患者易伴发Kaposi肉瘤和恶性淋巴瘤，也是AIDS病人常见的死亡原因；
