ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR

1. ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR Yrd. Doç. Dr. Nalan TİFTİK Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı

2. Hipertansiyon, sistemik arteryel kan basıncının devamlı yükselmesi ile kendini gösteren bir kalp damar hastalığıdır. Zamanla kalpte ve arterlerde irreversibl değişiklikler yaparak ciddi kardiyovasküler komplikasyonlara yol açmaktadır.

4. Devam Eden Hipertansiyon: -Beyin, kalp ve böbreklerdeki kan damarlarına zarar verir. -Artmış koroner arter hastalığı, böbrek bozukluğu ve kalp krizi riski oluşturur. - - Hastalığın tedavisinin yapılmasındakiaciliyet ve organlardaki hasarın boyutları kanbasıncındaki yükseklik ile doğru orantılıdır.

5. Kardiyovasküler riske diastolik ve sistolik basınçtaki yükselmenin katkısı genelde yaşa göre değişir. Yaşlı grupta sistolik kan basıncında yükselme, gençlerde de diastolik kan basıncındaki yükselmenin katkısı vardır.

6. KAN BASINCINI ETKİLEYEN MEKANİZMALAR 1.Hemen Etkinlik GösterenKısa Süreli Mekanizmalar a) Baroreseptör Sistemi ve Santral Sinirsel Mekanizmalar b) Kemoreseptör Basınç Kontrol Sistemleri 2. Orta Süreli Kontrol Yapan Sistemler (Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi) 3.Uzun Süreli Sistemler (Böbrek Sıvı Hacmi Sistemi)

7. Arteriyel kan basıncını oluşturan temel parametreler: - Kalp debisi *Ventrikül dolma basıncı, *Myokardın kontraktilitesi, Kalp atım hızı. - Total periferik damar rezistansı (TPDR)

8. ANTİHİPERTANSİF İLAÇLARIN SINIFLANDIRMASI • Diüretikler • Adrenerjik reseptör blokörleri • Adrenerjik nöron blokörleri • Santral etkili sempatolitik ilaçlar • Kalsiyum kanal blokörleri • Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve reseptör blokörleri • Direkt etkili vazodilatatörler ve potasyum kanal açıcılar • Sadece hipertansif kriz tedavisinde kullanılan ilaçlar

9. Diüretikler • Diüretiklerin antihipertansif etki yapmalarında; - Hızlı gelişen hacim deplesyonu (Na ve Cl itrahını arttırıp suyun reabsorbsiyonunu azaltarak) - Vazodilatasyon( düz kas hücresinde Na+ düzeyinin azaltılması) • Gerek sistolik ve gerekse diyastolik kan basıncını düşürürler.

10. Hafif hipertansiyon olgularında tek başlarına kullanılabilir. Ancak uzun süreli kullanımı sonucu hiperlipidemi ve buna bağlı ateroskleroz gelişme ihtimali sakınca oluşturabilir. • Diüretik ilaçlar antihipertansif olarak ağızdan bir kez sabahleyin verilmek üzere her gün kullanılır.

11. Antihipertansif tedavide sıklıkla: • Tiazidler Hidroklorotiazid Metoklorotiazid Politiazid Klopamid • Tiazid benzeri ilaçlar Klortalidon İndapamid Metolazon

12. Diüretiklerin Yan Tesirleri 1) Hipokalemi: - Tiazidlerin doza bağımlı yan tesiridir. Direkt ve indirekt etkilerine bağlıdır. K+ atılımını arttırıcı direkt etkileri yanısıra indirekt etki ile de Na+ ve su kaybının neden olduğuhipovolemi sonucu RAA sisteminin aktivasyonu ile aldosteron salgısının stimüle edilmesine bağlıdır. - Aşırı Na+ kısıtlaması da, aldosteron salgılanmasını artırarak hipokalemiyi belirginleştirir. Tiazidler Mg itrahını artırırlar buna karşılık renal Ca2+ itrahını azaltırlar. Bu durum yaşlı hastalarda özellikle kadınlarda gelişen osteoporozu önleme yönünden yararı olabilir.

13. 2) Hiperglisemi: Esas olarak hipokalemi sonucu pankreastan insulin salgılanmasının azalmasına bağlıdır. 3) Hiperlipidemi: Hipokalemi sonucu insülin salgılanmasının azalması hiperlipidemiye neden olabilir. Hiperlipideminin aterojenezi hızlandırması beklenebilir. 

14. 4) Hiperürisemi: - Akut etki olarak tiazidlerin böbrek tubuluslarında ürik asid taşıyan taşıyıcı (anyonik taşıyıcı) aracılığı ile salgılanmalarına ve bu nedenle ürik asid itrahını kompetisyonla azaltmalarına bağlıdır. - Kronik dönemde hipovolemi sonucu sodyumun proksimal tubulustan Na+ reabsorpsiyonunu arttırır; böylece ürik asidin kotransportunu hızlandırır.

15. Adrenerjik Reseptör Blokörleri β-adrenerjik reseptörler blokörleri: - Kalp atış hızını, atış hacmini ve kalp debisini azaltırlar. - Renin salgılanmasını inhibe ederler. - Sempatik adrenerjik sinir uçlarından NA salıverilmesini azaltırlar. - Beyin sapındaki sempatik merkezleri inhibe ederler.

16. - Ancak TPDR’yi artırmaları (vazokonstriksiyon sonucu) ve kalp yetmezliğine eğilim oluşturması olumsuz özellikleridir. Buna rağmen antihipertansif etki oluşturup bu amaçla kullanılırlar. • Beta blokörler, 60 yaşın altındaki hafif hipertansiyonlu hastalarda genellikle ilk ve tek ilaç olarak kullanılırlar.

17. Beta blokörler klasik anjinası olanlarda, myokard infarktüsü geçirenlerde, supraventriküler aritmisi olanlarda ve migrenlilerde özellikle tercih edilirler. Bu ilaçların çoğu için bir tavan doz vardır ve bu dozun ötesinde artırma ile kan basıncında daha fazla bir düşme elde edilmez.

18. β-adrenoreseptör blokörü ilaçlar: • Non-selektifler: Propranalol, Nadolol, Pindolol, Labetolol, Kartelol Medroksalol • β1 selektifler: Metoprolol, Atenolol, Asebutolol, Nebivolol Seliprolol • β2 selektifler : Butoksamin, Metilpropranolol • β3 selektifler : Bupranolol

19. İlaçlar Günlük Doz (mg) Doz Sıklığı Propranolol 80-320 2 kez Atenolol 50-200 1 kez Metoprolol 100-450 2 kez Asebutolol 200-800 3 kez Pindolol 10-30 2 kez Nadolol 80-320 1 kez

20. α-adrenerjik reseptörler blokörleri: - Selektif α1 adrenerjik reseptörleri blokörleri tercih edilir. Arteriyolleri ve venülleri genişletirler. Dolayısıyla kalbin hem preşarjını hem de postşarjını azaltırlar ve kalp yetmezliğine karşı etkili olabilirler. - Esansiyel hipertansiyon tedavisinde rutin olarak kullanılmazlar çünkü selektif α-adrenerjik reseptörler blokörlerinin ortostatik hipotansiyon, bulantı-kusma, taşikardi, palpitasyon ve baş ağrısı gibi yan tesirleri vardır.

21. - Öte yandan Raynaud sendromu gibi periferik damar hastalıklarında kullanılabilirler. - Prazosin lipid profilini bozmaz tam tersine olumlu etki oluşturur. İlk doz senkopu, prazosinin en önemli yan tesiridir. Ağızdan 0.5-2 mg dozunda kullanılır. - Hipertansyon dışında erkeklerde bening prostat hipertrofisinde kullanılır.

22. a-adrenoreseptör blokörü ilaçlar: Prazosin Terazosin Doksazosin Alfuzosin

23. Adrenerjik Nöron Blokörleri • Bu ilaçlar postganglionik sempatik nöronlardan norepinefrinin salınımını önleyerek kan basıncını düşürürler. Rezerpin (Hem SSS hem de periferde veziküler amin pompasını irreversibl bloke eder) Guanitin (Periferde adrenerjik nöron blokajı)

24. Rezerpin:Veziküler amin pompasınıirreversible biçimde bloke ederek gerçekleştirir. Rezerpin hafif ve orta derecede hipertansiyon olgularında tiazid grubu diüretiklerle birlikte kullanılır. • En sık görülen yan tesirleri ortostatik hipotansiyon ile bradikardi, burun tıkanıklığı, yüzde ve boyunda kızarmadır. Ayrıca üşüme ve titreme de görülür. Erkek hastalarda ejakülasyon bozukluğu ve impotens yapar. • Guanetidin: İleri derecede iyonize olan guanidin grubu içermesi nedeniyle SSS’ye nüfuz etmezve yalnızcaperiferde adrenerjik nöron blokajı yapar. Orta ve ağır hipertansiyon olgularında kullanılır.

25. Santral Etkili Sempatolitik İlaçlar • Medulla oblangata da nucleus tractus solitari, vazomotor merkez ve onların çevresindeki nöron gruplarının postsinaptik α2 reseptörlerini aktive ederek vazomotor merkezi inhibe ederler. Klonidin Rilmenidin Metildopa Guanfazin Guanabenz Asetat

26. Klonidin: İmidazolin türevi bir antihipertansif ilaçtır. Her ne kadar yüksek dozlarda periferik adrenerjik sinir uçlarında noradrenalin salıverilmesini frenleyen α2 reseptörleri selektif olarak uyarıp vazodilatasyon yapsa da esas olarak mutad dozlarda SSS’denucleus tractus solitari, vazomotor merkez ve onların çevresindeki nöron grupların postsinaptik α2 reseptörlerini aktive ederek vazomotor merkezi inhibe eder. Son zamanlarda klonidinin santral antihipertansif etkisine bu sistemde yeni bulunan imidazolin reseptörlerinin (İ1 reseptörleri) aktive edilmesinin kısmen katkısının olabileceği bildirilmiştir.

27. Rilmenidin ve moksonidin ise α2-adrenerjik reseptörlerden çok imidazolin İ1 reseptörlerine affinite gösterirler. Bu reseptörler santral ventrolateral medula oblongata’daki (RVLMO’nun) nöronlarla sinaps yapan noradrenerjik sinir uçlarında bulunan presinaptik uyarıcı reseptörler olup noradrenalin salıverirler. Salıverilen noradrenalin α2 agonist etki ile vazomotor merkezi inhibe eder.

28. Rilmenidin: Klonidine benzeyen fakat ondan daha uzun etkili bir antihipertansiftir. Sedatif etkisi ve ağız kuruluğu yapıcı etkisi klonidinden hafiftir. Ağızdan günde 1 mg bir veya iki kezde verilir. Metildopa: Noradrenerjik sinir uçlarında α-metil noradrenaline dönüşür ve sinir uçlarında noradrenalin ile birlikte salıverilir. Klonidin gibi α2 reseptör aktivasyonu üzerinden hipotansif etki oluşturur. Ağız yolundan 1.5-2 g dozunda uygulanır. En sık görülen yan tesirleri ortostatik hipotansiyon, yorgunluk, sedasyon ve erkeklerde seksüel disfonksiyondur.

29. Kalsiyum Kanal Blokörleri • Kalsiyum kanal blokörleri, arteriol düz kasında genellikle L-tipi voltaj kapılı Ca2+ kanallarını bloke ederek TPDR’ını düşürürler. Kalsiyum kanal blokörleri, damar düz kasının yanı sıra kalpteki Ca2+ kanallarını da bloke edebilirler. • Ancak damar dışı düz kas hücrelerinin Ca2+ kanallarına afiniteleri düşüktür.

30. Dihidropiridin türevi: Vazoselektiftirler (Nifedipin, Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Nikardipin). Fenilalkilamin türevleri: Hem arter düz kası hem de kalp kası üzerindeki Ca2+ kanallarını bloke eder (Verapamil ve gallopamil). Benzotiazepin türevleri: Genellikle arter düz kası üzerine etkili. Kalp üzerine verapamilden daha zayıf etkili (Diltiazem). Tertolol türevleri: T tipi Ca2+ kanallarına affinitesi daha fazla (Mibefranil).

31. - Kalsiyum kanal blokörlerinin damar genişletici etkisi arteriyollerde belirgindir; venüller üzerindeki gevşetici etkileri önemsiz derecededir. • Vazodilatör etkilerinde kısmen damar endotelinden nitrik oksid (NO) salıvermeleri rol oynar. Nifedipin ve diğer bazı dihidropridin türevleri natriüretik ve diüretik etki gösterir. • Ca2+ antagonistleri, hafif ve orta derecedeki esansiyel hipertansiyonun tedavisinde tek ilaç olarak kullanılırlar.

32. - Ca2+ kanal blokörleri hipertansiyon tedavisinde, ADE inhibitörleri ile ve β blokörlerle kombine kullanılabilir. Ancak kardiyak depresan etkisi belirgin olan verapamilin β blokörlerle kombinasyonu özel durumlar dışında tavsiye edilmez. - Ca2+ kanal blokörleri, diüretiklerin ve β blokörlerin aksine kalp, beyin ve böbrek kan akımını ve diğer yerlerdeki doku perfüzyonunu azaltmazlar. Karbonhidrat ve lipid metabolizmasını olumsuz etkilemezler. Egzersize toleransı azaltmazlar. Uzun süreli kontrollü denemelerde kardiyovasküler komplikasyonlara karşı koruma sağlarlar.

33. Kısa etki süreliler: Nifedipin: Oral verilişten sonra mide barsak kanalından çabuk ve tama yakın bir derecede absorbe edilir. Biyoyararlanımı artırmak için tablet veya kapsül ağızda çiğnenip su ile yutulmalıdır. 10-20 mg dozunda günde 3 kez verilir. En sık görülen yan tesirleri baş ağrısı, palpitasyon ve flushingdir. - Nikardipin - İsradipin - Nitrendipin - Nizoldipin

34. Uzun etki süreliler: Amlodipin: İyonize bir bileşiktir. NO2 grubu içermez. Uzun etkili bir DHP türevidir. Oral biyoyararlanımı yüksektir. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (% 98). Eliminasyon yarılanma ömrü uzun olduğu için yinelenerek verildiğinde kararlı plazma düzeyine 1 haftada ulaşır. Hipertansiyon ve anjina pektoris tedavisinde günde 1 kez 2.5-10 mg dozunda kullanılır. • Lasidipin • Lerkanidipin • Fenoldipin

35. Diltiazem: Benzotiazepin türevi bir Ca2+ kanal blokörüdür. Verapamilden daha zayıf kardiyak etkinlik gösterir. Günde 60 mg dozunda verilir. Verapamil: Fenilalkilamin türevidir. Nifedipinden farklı olarak belirgin kardiyak etkinlik gösterir. Negatif inotrop, kronotrop ve dromotrop etkileri antihipertansif ve antianjinal etkilerine aracılık eder. Hipertansiyon tedavisinde ağızdan günde 3 kez 80-120 mg dozunda kullanılır.

36. ADE İnhibitörleri Hem arteriyollerde hem de venüllerde vazodilatasyon. www.answers.com/topic/renin-angiotensin-system

37. Kimyasal yapı özelliklerine göre ADE inhibitörleri Sülfür içerenler Kaptopril, Alacepril,Phentiapril, Pivalopril, Zofenopril. Karboksil grubu içerenler Enalapril, Perindopril, Trandolapril, Ramipril, Kuinapril, Delapril, Silazapril, Benazepril, Lisinopril, Pentopril. Fosforil grubu içerenler Fosinopril.

38. ADE inhibitörleri: • Anjiotensin I’den vazokonstriktör anjiotensin II oluşumunu bloke ederler. Sonuçta hem arteriyollerde hem de venüllerde vazodilatasyon yaparlar. Öte yandan renin salgılanması anjiotensinin yaptığı (-) feed back inhibisyonundan kurtulduğu için renin salgılanması artar ve hiperreninemi oluşur. • Anjiotensin dönüştürücü enzim, vazodilatör bir kinin peptid olan bradikinin ve kalidini de metabolize eder. ADE inhibitörleri doku ve kanda bu peptidlerin düzeylerini artırırlar. Böbrek kan akımını artırırlar ve diüretik ve natriüretik etki oluştururlar.

39. Aldosteron salgılanmasını azaltıkları için hiperkalemi eğilimi oluştururlar. • Efferent (postglomerüler) arteriyolleri afferent (preglomerüler) arteriyoldan daha fazla genişlettikleri için glomerüler filtrasyonda genellikle artma yapmazlar. Efferent arteriyolleri daha fazla genişlettikleri için renovasküler hipertansiyonda kontrindikedir. • Hastada kan basıncının sürdürülmesi RAA sistemine ne kadar büyük ölçüde bağımlı ise ADE inhibitörü ilaçların yaptığı basınç düşmesi o kadar belirgin olur. • ADE inhibitörlerine başlangıçta yeterli cevap vermeyen hastalarda düşük Na+ diyeti uygulanırsa veya tedaviye diüretik ilaç eklenirse, kan basıncını düşürücü etkinlik artar.

40. - Hafif hipertansiyonlularda monoterapi olarak kullanılabilirler. - ADE inhibitörlerinin endotel hücrelerde NO ve PGI2 üretimini potansiyalize ettikleri gösterilmiştir. - Hiperkalemiyi artırması nedeniyle K+ tutucu diüretiklerle kombine edilmemelidirler. Önceden diüretik almakta olan bir hastada tedaviye ADE inhibitörü eklenecekse diüretik ilaca 3 gün ara verilir ya da ADE inhibitörünün dozu düşürülür. Aksi takdirde aşırı hipotansiyon yapabilir. ADE inhibitörleri kalp debisini düşürmezler; kalp hızında belirgin bir değişme yapmazlar. Vital organların kan akımını azaltmazlar. Ortostatik hipotansiyon yapmazlar. Erkeklerde seksüel bozukluk oluşturmazlar.

41. Hipertansiyonun böbrek üzerindeki olumsuz sonuçlarına karşı böbreği koruyabilirler. • Diyabetik nefropatinin ilerlemesini önlerler. ADE inhibitörleri sol ventrikül hipertrofisini ve damar düz kası kalınlaşmasını engellerler çünkü anjiotensin vazokonstriktör etkisinin yanı sıra mitojenik bir ajandır. Bu grup ilaçların en sık görülen ortak yan tesirleri öksürük yapmalarıdır. Bu etkilerin akciğer dokusunda kininlerin birikimine bağlı olması muhtemeldir. • ADE inhibitörleri konjestif kalp yetmezliği tedavisinde vazodilatör ilaç olarak da kullanılır. • *Bilateral renal arter stenozunda ve gebelerde kontrindikedir.

42. Anjiotensin Reseptör Blokörleri Selektif AT1 reseptör antagonistleri HT tedavisinde kullanılırlar. Losartan, Valsartan, İrbesartan, Telmisartan Kandesartan,Eprosartan.

43. Tedavide kullanılan A-II reseptör blokörleri AT1 reseptörlerin selektif antagonistleridir. ADE’ye dokunmadıkları için bradikinin ve diğer kinin peptidlerin düzeyinde belirgin bir artma yapmazlar. • Hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliğinde ADE inhibitörleri kadar etkilidirler. Diyabetik nefropati ve kronik böbrek yetmezliğindeki proteinüriyi azaltırlar. • A-II reseptör blokörleri ile tedavi sırasında renin-anjiotensin sistemi bloke olduğu için kan basıncı Na+’a duyarlı hale gelmiştir.

44. Direkt Etkili Vazodilatörler ve K+ Kanal Açıcıları • Bu ilaçlar güçlü vazodilatör ilaçlardır. Vazodilatasyon sonucunda aşırı refleks sempatik stimülasyon yapabilirler. Böbrek kan akımını azaltıkları için renin salgısını artırırlar ve belirgin su ve tuz tutulması yaparlar. • Hidralazin: • Uzun süredir kullanılan direkt etkili vazodilatördür. Vazodilatör etkisi kısmen endotele bağımlıdır; endotelyal NO salıverilmesini artırır. Ayrıca damar düz kaslarını hiperpolarize eder. Arteriyolleri belirgin gevşetmesine rağmen venüller üzerinde etkili değildir. Bu nedenle oluşturduğu vazodilatasyon ortostatik değildir.

45. Antihipertansif ilaçların çoğunun aksine hidralazin renal kan akımını oldukça fazla artırır. Hidralazin kan basıncını düşürmesinin bir sonucu olarak kalbi stimüle eder. Bu etkisi önlenmezse koroner kalp hastalığı olan kimselerde anjina krizine ve hatta myokard infarktüsüne neden olabilir. Kalp üzerindeki bu etkilerinden dolayı hidralazin tek başına kullanılmaz; tercihen β blokörler ya da diüretiklerle kombine edilir. • Uzun süre kullanılmasının bir sonucu olarak başlangıçta akut romatizmal artrite benzeyen iyatrojenik sistemik lupus eritamatosus (SLE) gibi bir lupus sendromu oluşturur. Lupus yavaş asetilleyicilerde daha sık görülür.

46. K+ Kanal Açıcıları Minoksidil: Arteriyollerin düz kaslarını gevşeten fakat venüller üzerinde belirgin bir genişletici etki yapmayan bir ilaçtır. Karaciğerde minoksidil sülfata dönüşerek etkinlik kazanır. Refrakter ağır hipertansiyon ve malign hipertansiyon olgularının tedavisinde kullanılır. Kromokalim: Damar düz kaslarından başka, bronşiyal düz kasları da güçlü bir şekilde gevşetir.

47. Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Bunlar hipertansiyonun rutin tedavisinde kullanılmazlar; sadece hipertansif krizin acil tedavisinde kan basıncını kısa zamanda ve kontrollü bir şekilde çabuk düşürmek için kulanılırlar. Sodyum nitroprussid Vücutta NO ve CN- (siyanür) iyonu salıverilir. Hem arteriyol hem venül hem de damar dışı düz kasları gevşetir. Sadece i.v. infüzyonla uygulanır. Hipertansif kriz tedavisi dışında refrakter akut konjestif kalp yetmezliğinde kontrollü hipotansiyon yapmak için ve vazokonstrüktör ilaçlarla oluşan akut zehirlenmelerin tedavisinde kullanılabilir.

48. Trimetafan kamsilat: Kısa etki süreli bir ganglion blokörüdür. i.v. infüzyonla uygulanır. Diazoksid: Yapıca tiazid diüretiklerine benzeyen fakat diüretik olmayan bir ilaçtır. Ca2+ iyonlarını antagonize ederek ve K+ kanallarını açarak vazodilatasyon yapar.