第六章卤化反应

第六章卤化反应 卤化是向有机物质分子中引入卤素的化学过程。根据引入卤素的不同，卤化可分为氟化、氯化、溴化和碘化。衢州学院化学与材料工程学院

其中，氯衍生物的制备最为经济，所以氯化在工业上大量应用，是本章讨论的重点；其中，氯衍生物的制备最为经济，所以氯化在工业上大量应用，是本章讨论的重点； • 溴化、碘化的应用较少； • 由于氟具有太高的活泼性，一般要用间接的方法来获得氟衍生物。 • 卤化按其方法分，可分为加成卤化、取代卤化和置换卤化。衢州学院化学与材料工程学院

不饱和烃的加成反应 烃类的取代反应卤化反应醇、酚、醚的置换反应按反应类型分类加成反应取代反应羰基化合物的取代反应置换反应羧酸的置换反应其它官能团的置换反应衢州学院化学与材料工程学院

卤化物中的卤原子性质相当活泼，通过卤化物的转化，可制备含有其他取代基的衍生物，在染料、农药、医药、香料等有机合成中占有重要的地位。有些卤化物可直接作为精细化学品应用。卤化物中的卤原子性质相当活泼，通过卤化物的转化，可制备含有其他取代基的衍生物，在染料、农药、医药、香料等有机合成中占有重要的地位。有些卤化物可直接作为精细化学品应用。 • 卤化反应广泛使用的卤化剂是卤素（氯、溴、碘）、盐酸和氧化剂（如次氯酸钠、氯酸钠等）、金属和非金属的卤化物（FeCl3、PCl5）。其中二氯硫酰（SO2Cl2）是芳烃中引入氯原子的高活性反应试剂，二氢硫酰、氯化硫、三氯化铝相混合为高氯化剂，也有采用光气、卤胺（RNHX）、卤酰胺（RSO2NHX）等为卤化剂的。衢州学院化学与材料工程学院

如：卤化反应在药物合成中的应用 ◆ 制备药物中间体有机化合物分子中引入卤素后，其理化性质发生一定的变化。常使有机分子具有极性或极性增加，反应活性增强，容易被其它原子或基团所置换，生成多种衍生物。卤化反应在药物合成中起着承上启下的“桥梁”作用，是合成药物及其中间体的重要反应之一。二乙基丙二酸二乙酯衢州学院化学与材料工程学院

抗菌药氯霉素 抗炎镇痛药双氯芬酸抗菌药诺氟沙星抗肿瘤药氟尿嘧啶 ◆ 合成含卤素药物衢州学院化学与材料工程学院

第一节加成卤化 • 加成卤化是卤素、卤化氢及其他卤化物与不饱和烃进行的加成反应。 • 含有双键、叁键和某些芳烃等有机物常采用卤加成的方法进行卤化。衢州学院化学与材料工程学院

一、卤素与不饱和烃的加成 在加成卤化反应中，由于氟的活泼性太高，反应剧烈且易发生副反应，因而极少应用。碘与烯烃的加成是一个可逆反应，生成的二碘化物不仅收率低，而且性质也不稳定，故很少应用。因此，在卤素与烯烃的加成反应中，只有氯和溴的加成，应用比较普遍。卤素与烯烃的加成，按反应历程的不同可分为亲电加成和自由基加成。衢州学院化学与材料工程学院

1. 亲电加成 在双键结构中，π键较弱，容易和亲电试剂作用发生亲电加成反应。烯烃在氯或溴的作用下，π键断裂，生成两个较强的σ键，转变为两个卤原子连接在相邻碳上的饱和化合物。衢州学院化学与材料工程学院

卤素对双键的加成反应，一般经过两步。首先卤素向双键作亲电进攻，形成过渡态π络合物，然后在催化剂（如FeCl3）作用下，生成卤代烃。催化剂的作用是加速π络合物转化成σ络合物，并且促使Cl2与FeCl3形成Cl- Cl:FeCl3络合物，有利于亲电进攻。衢州学院化学与材料工程学院

烯烃的反应能力取决于中间体正离子的稳定性。双键邻位具有吸电子基的烯烃，由于双键电子云密度下降使卤加成反应活泼性降低，而当邻位具有给电子基时，则反应的活泼性增加。烯烃卤加成反应活泼次序如下：烯烃的反应能力取决于中间体正离子的稳定性。双键邻位具有吸电子基的烯烃，由于双键电子云密度下降使卤加成反应活泼性降低，而当邻位具有给电子基时，则反应的活泼性增加。烯烃卤加成反应活泼次序如下：衢州学院化学与材料工程学院

卤素与烯烃的亲电加成反应，一般采用的溶剂有四氯化碳、氯仿、二硫化碳、醋酸和醋酸乙酯等。卤素与烯烃的亲电加成反应，一般采用的溶剂有四氯化碳、氯仿、二硫化碳、醋酸和醋酸乙酯等。 • 醇和水不宜作溶剂，因为它们同时可作为亲核试剂，向过渡态π络合物作亲核进攻可能会发生卤化醇或卤代醚的副反应，例如：衢州学院化学与材料工程学院

2. 自由基加成 • 卤素在光、热或引发剂存在下，首先产生卤自由基，然后与不饱和烃发生加成反应，其反应历程按自由基机理进行：包括引发、增长、终止。衢州学院化学与材料工程学院

二、卤化氢与不饱和烃的加成 • 卤化氢与不饱和烃的加成反应，可得到饱和卤代烃： • 卤化氢对双键的加成可分为离子型亲电加成和自由基加成两类。亲电加成的反应历程分两步进行。 • 卤化氢与烯烃加成反应的活泼性次序是：衢州学院化学与材料工程学院

反应速度不仅取决于卤化氢的活泼性，而且还与烯烃的性质有关。烯烃上带有给电子取代基时，有利于反应的进行；当烯烃上带有强吸电子基如—COOH、—CN、—CF3、—N(CH3)3+时，烯烃的π电子云向取代基方向转移，卤代氢的加成方向正好与马尔科夫尼柯夫规则相反。反应速度不仅取决于卤化氢的活泼性，而且还与烯烃的性质有关。烯烃上带有给电子取代基时，有利于反应的进行；当烯烃上带有强吸电子基如—COOH、—CN、—CF3、—N(CH3)3+时，烯烃的π电子云向取代基方向转移，卤代氢的加成方向正好与马尔科夫尼柯夫规则相反。衢州学院化学与材料工程学院

卤化烃与不饱和烃亲电加成反应的实例有氯化氢和乙炔加成生产氯乙烯，乙烯和氯化氢和溴化氢加成生成氯乙烷或溴乙烷。卤化烃与不饱和烃亲电加成反应的实例有氯化氢和乙炔加成生产氯乙烯，乙烯和氯化氢和溴化氢加成生成氯乙烷或溴乙烷。 • 在光和引发剂的催化下，溴化氢和烯烃的加成属于自由基加成反应。在该反应中卤化氢的定位规则属于反马尔科夫尼柯夫规则。衢州学院化学与材料工程学院

三、其它卤化物与不饱和烃的加成 • 除卤素、卤化氢外，次卤酸、N—卤代酰胺和卤代烷等也是不饱和烃加成反应常用的卤化剂。不饱和烃与这三种卤化物的加成反应均属于离子型亲电加成反应，质子酸和路易斯酸均能加快反应速度。衢州学院化学与材料工程学院

1. 次氯酸加成 • 典型的例子是β— 氯乙醇的生产。衢州学院化学与材料工程学院

另一个典型例子是次氯酸与丙烯加成生产氯丙醇，这是丙烯氧化法生产环氧丙烷之外的重要生产方法。另一个典型例子是次氯酸与丙烯加成生产氯丙醇，这是丙烯氧化法生产环氧丙烷之外的重要生产方法。衢州学院化学与材料工程学院

2. 用N—卤代酰胺的加成 • N—卤代酰胺与烯烃加成可制得α—卤醇。α—溴醇的制备应用比较普遍的卤化剂是N—溴代乙酰胺和N—溴代丁二酰亚胺。该反应可在酸（如醋酸、高氯酸）催化下进行： • 用N—卤代酰胺的加成，可避免因卤负离子的存在而产生的副反应，在精细有机合成中有重要的意义。衢州学院化学与材料工程学院

3. 用卤代烷的加成 • 卤代烷的不饱和烃的加成卤代，多是叔卤代烷在路易斯酸催化下对烯键进行亲电进攻，得到加成产物。例如，氯代叔丁烷和乙烯在三氯化铝催化下反应，可得1—氯—3,3’—二甲基丁烷（收率为75%）。 • 多卤代甲烷衍生物可与双键发生自由基加成反应，在双键上形成碳—卤键，使双键的碳原子上增加一个碳原子。例如，丙烯和四氯化碳在过氧化苯甲酰作用下生成1,1,1—三氯—3’—氯丁烷（收率为80%）。衢州学院化学与材料工程学院

第二节取代卤化 • 取代卤化是合成有机卤化物最重要的途径，主要包括芳环上的取代卤化、芳环侧链及脂肪烃的取代卤化。取代卤化以取代氯化和取代溴化最为常见。衢州学院化学与材料工程学院

一、芳环上的取代卤化 • 芳环上取代基的电子效应和卤化的定位规律与一般芳环上的亲电取代反应相同，其主要因素有以下等因素。 1. 被卤化芳烃的结构芳环上取代基可通过电子效应使芳环上的电子云密度的增大或减小，从而影响芳烃的卤化取代反应。芳环上具有给电子基团时，有利于形成σ-络合物，卤化容易进行，主要形成邻对位异构体，但常出现多卤代现象；反之，芳环上有吸电子基团时，因其降低了芳环上电子云密度而使卤化反应较难进行，需要加入催化剂并在较高温度下反应。衢州学院化学与材料工程学院

例如：苯酚与溴的反应，在无催化剂存在时便能迅速进行，并几乎定量地生成2,4,6-三溴苯，而硝基苯的溴化，需加铁粉并加热至135～140℃才发生反应。例如：苯酚与溴的反应，在无催化剂存在时便能迅速进行，并几乎定量地生成2,4,6-三溴苯，而硝基苯的溴化，需加铁粉并加热至135～140℃才发生反应。 • 含多个π电子的杂环化合物（如噻吩、吡咯和呋喃等）的卤化反应容易发生；而缺π电子、芳香性较强的杂环化合物如吡啶等，其卤化反应较难发生。衢州学院化学与材料工程学院

2. 卤化剂 • 在芳烃的卤代反应中，必须注意选择合适的卤化剂，因为卤化剂往往会影响反应的速度、卤原子取代的位置、数目及异构体的比例等。 NBS：N-溴代丁二酰亚胺衢州学院化学与材料工程学院

3. 反应介质 • 如果被卤化物在反应温度下呈液态，则不需要介质而直接进行卤化，如苯、甲苯、硝基苯的卤化。若被卤化物在反应温度下为固态，则可根据反应物的性质和反应的难易，选择适当的溶剂。常用的有水、醋酸、盐酸、硫酸、氯仿及其他卤代烃类。 • 对于性质活泼，容易卤化的芳烃及其衍生物，可以水为反应介质，将被卤化物分散悬浮在水中；在盐酸或硫酸存在下进行卤化，例如对硝基苯胺的氯化。 • 对于较难卤化的物料，可以浓硫酸、发烟硫酸等为反应溶剂，有时还需加入适量的催化剂碘。如蒽醌在浓硫酸中氯化制取1,4,5,8-四氯蒽醌。先将蒽醌溶于浓硫酸中，再加入0.5%～4%的碘催化剂，在100℃下通氯气，直到含氯量为36.5%～37.5%为止。 • 当要求反应在较缓和的条件下进行，或是为了定位的需要，有时可选用适当的有机溶剂。如萘的氯化采用氯苯为溶剂，水杨酸的氯化采用乙酸作溶剂等。衢州学院化学与材料工程学院

4. 反应温度 • 一般反应温度越高，反应速度越快。对于卤取代反应而言，反应温度还影响卤素取代的定位和数目。通常是反应温度高，卤取代数多，有时甚至会发生异构化。如萘在室温、无催化剂下溴化，产物是α-溴萘；而在150～160℃和铁催化下溴化，则得到β-溴萘。较高的温度有利于α-体向β-体异构化。在苯的取代氯化中，随着反应温度的升高，二氯化反应速度比一氯化增加得还快；在160℃时，二氯苯还将发生异构化。衢州学院化学与材料工程学院

卤化温度的确定，要考虑到被卤化物的性质和卤化反应的难易程度，工业生产上还需考虑主产物的产率及装置的生产能力。如氯苯的生产，由于温度的升高，使二氯化物产率增加,即一氯代选择性下降，故早期采用低温（35～40℃）生产。但由于氯化反应是强放热反应，每生成1mol 氯苯放出大约131.5kJ的热量，因此维持低温反应需较大的冷却系统，且反应速率低，限制了生产能力的提高。为此在近代，普遍采用在氯化液的沸腾温度下（78～80℃），用塔式反应器进行反应。其原因有：①采用填料塔式反应器，可有效消除物料的返混现象，使温度的提高对k2/k1（二氯化速率常数与一氯化速率常数之比）增加不显著；②过量苯的气化可带走大量反应热，便于反应温度的控制和有利于连续化生产。衢州学院化学与材料工程学院

5. 原料纯度与杂质 • 原料纯度对芳环取代卤化反应有很大影响。例如，在苯的氯化反应中，原料苯中不能含有含硫杂质（如噻吩等）。因为它易与催化剂FeCl3作用生成不溶于苯的黑色沉淀并包在铁催化剂表面，使催化剂失效；另外，噻吩在反应中的生成的氯化物在氯化液的精馏过程中分解出氯化氢，对设备造成腐蚀。其次，在有机原料中也不能含有水，因为水能吸收反应生成的HCl成为盐酸，对设备造成腐蚀，还能萃取苯中的催化剂FeCl3，导致催化剂离开反应区，使氯化速度变慢，当苯中含水量达0.02%（质量百分数）时，反应便停止。此外，还不希望Cl2中含H2，当H2＞4%（体积分数）时，会引起火灾甚至爆炸。衢州学院化学与材料工程学院

二、脂肪烃及芳烃侧链的取代卤化 • 脂肪烃和芳烃侧链的取代卤化是在光照、加热或引发剂存在下卤原子取代烷基上氢原子的过程。它是合成有机卤化物的重要途径，也是精细有机合成中的重要反应之一。衢州学院化学与材料工程学院

1. 脂肪烃及芳烃侧链取代卤化的反应特点 ① 反应是典型的自由基反应 • 例如甲苯的氯化：衢州学院化学与材料工程学院

② 反应具有连串反应特征 • 与芳烃环上的取代卤化一样，脂肪烃及芳烃侧链取代卤化反应也是一个连串反应。如烷烃氯化时，在生成一氯代烷的同时，氯自由基可与一氯代烷继续反应，生成二氯代烷，进而生成在地三氯、四氯及至多氯代烷。衢州学院化学与材料工程学院

2. 影响因素及反应条件的选择 ① 被卤化物的性质 • 它们的反应活性取决于相对应的碳游离基的稳定性，其活性顺序为：叔C－H＞仲C－H＞伯C－H ② 卤化剂 • 在烃类的取代卤化中，卤素是常用的卤化剂，它们在光照、加热或引发剂存在下产生卤游离基。其反应活性顺序为：F2＞Cl2＞Br2＞I2，但其选择性与此相反。碘的活性差，通常很难直接与烷烃反应；而氟的反应性极强，用其直接进行氟化反应过于剧烈，常常使有机物裂解成为碳和氟化氢。所以，有实际意义的只是烃类的氯代和溴代反应。衢州学院化学与材料工程学院

由于卤素可以与脂肪烃中的双键发生加成反应，一般不宜采用卤素进行烯丙位取代卤化反应；而芳环上不易发生卤素的加成反应，则可采用卤素进行苄位取代卤化反应。NBS用于烯丙位或苄位氢的卤代反应，具有反应条件温和、选择性高和副反应少的特点。例如分子中存在多种可被卤代的活泼氢时，用NBS卤化的主产物为苄位溴化物或烯丙位溴化物：由于卤素可以与脂肪烃中的双键发生加成反应，一般不宜采用卤素进行烯丙位取代卤化反应；而芳环上不易发生卤素的加成反应，则可采用卤素进行苄位取代卤化反应。NBS用于烯丙位或苄位氢的卤代反应，具有反应条件温和、选择性高和副反应少的特点。例如分子中存在多种可被卤代的活泼氢时，用NBS卤化的主产物为苄位溴化物或烯丙位溴化物：衢州学院化学与材料工程学院

③ 引发条件及温度 • 烃类化合物的取代卤化反应发生的快慢主要取决于引发游离基的条件。光照引发和热引发是经常采用的两种方法。 ④ 催化剂及杂质 • 芳烃在有催化剂时，环上取代氯化要比环上加成或侧链氯化快得多，即在催化剂存在时，通常只能得到环上取代产物。在光照、加热或引发剂下通Cl2，侧链取代氯化又比环上加成氯化快得多。因此通过游离基反应进行芳环侧链的卤化时，应当注意不要使反应物中混入能够发生环上取代氯的催化剂。衢州学院化学与材料工程学院

⑤ 反应介质 • 四氯化碳是经常采用的反应介质，因为它属于非极性惰性溶剂，可避免游离基反应的终止和一些副反应的发生。其它可用的溶剂还有苯、石油醚和氯仿等。反应物若为液体，则可不用溶剂。 ⑥ 氯化深度及原料配比 • 由于芳烃侧链及烷烃的取代氯化都具有连串反应的特点，因此，氯化产物的组成是由氯化深度来决定的。氯化深度越，单氯化选择性越低，即多氯化物组成越高。选择适当的氯化深度及烃氯化，对提高单氯化选择性是有利的，烃氯比大，一氯代烷的选择性高，一般适宜的烃氯比为5～3:1。衢州学院化学与材料工程学院

第三节置换卤化 • 置换卤化是以卤基置换有机物分子中其他基团的反应。与直接取代卤化相比，置换卤化具有无异构产物、多卤化和产品纯度高的优点，在药物合成、染料及其他精细化学品的合成中应用较多。可被卤基置换的有羟基、硝基、磺酸基、重氮基。卤化物之间也可以互相置换，如氟可以置换其他卤基，这也是氟化的主要途径。衢州学院化学与材料工程学院

一、羟基的置换卤化 1. 置换醇羟基 ① 用氢卤酸置换醇羟基醇羟基的活性大小，一般是：叔醇羟基＞仲醇羟基＞伯醇羟基。氢卤酸的活性是根据卤素负离子的亲核能力大小而定的，其顺序是：HI＞HBr＞HCl＞HF。因此，伯醇和仲醇与盐酸反应时常常需要在催化剂作用下完成，常用的催化剂为ZnCl2。衢州学院化学与材料工程学院

② 卤化磷和氯化亚砜置换醇羟基 • 氯化亚砜是进行醇羟基置换的优良卤化剂，反应中生成的氯化氢和二氧化硫气体易于挥发而无残留物，所得产品可直接蒸馏提纯。因此在生产上被广泛采用。 • 卤化磷对羟基的置换，多于对高碳醇、酚或杂环羟基的置换反应。 3CH3(CH2)3CH2OH＋PI3 —→ 3CH3(CH2)3CH2I＋P(OH)3 衢州学院化学与材料工程学院

2. 置换酚羟基 • 酚羟基的卤素置换相当困难，需要活性很强的卤化剂，如五氯化磷和三氯氧磷等。衢州学院化学与材料工程学院

3. 置换羧羟基 • 用SOCl2或PCl3与羧酸反应是合成酰氯最常用的方法。 RCOOH＋SOCl2 —→ RCOCl＋SO3＋HCl 衢州学院化学与材料工程学院

二、芳环上硝基、磺酸基和重氮基的置换卤化 1. 置换硝基 • 硝基被置换的反应为游离基反应，其反应历程如下： Cl2→2Cl· ArNO2＋Cl·→Ar Cl＋·NO2 ·NO2＋Cl2→NO2 Cl＋Cl· 衢州学院化学与材料工程学院

2. 置换磺酸基 • 在酸性介质中，氯基置换蒽醌环上磺酸基的反应也是一个自由基反应。采用氯酸盐与蒽醌磺酸的稀盐酸溶液作用，可将蒽醌环上的磺酸基置换成氯基。衢州学院化学与材料工程学院

3. 置换重氮基 • 用卤原子置换重氮基是制取芳香卤化物的方法之一。先由芳胺制成重氮盐，再在催化剂（亚铜型）作用下得到卤化物。它被称作桑德迈尔（Sandmeyer）反应。（X=Cl、Br）重氮基被氯原子置换的反应速度，受对位取代基的影响。通常，当芳环上有其他吸电子基存在时有利于反应。衢州学院化学与材料工程学院

用铜粉代替亚铜盐催化剂加入重氮盐的盐酸或氢溴酸溶液中也可进行卤基置换重氮基的反应。此时称为盖特曼（Gatterman）反应。用铜粉代替亚铜盐催化剂加入重氮盐的盐酸或氢溴酸溶液中也可进行卤基置换重氮基的反应。此时称为盖特曼（Gatterman）反应。生成的邻溴甲苯是合成医药的中间体衢州学院化学与材料工程学院

4. 置换氟化 • 目前工业上制备有机氟化物的方法主要采用置换氟化法。 ① 伯胺基的置换许多芳香族的氟衍生物是通过氟原子置换芳环上的重氮基而制得的。通常是将芳伯胺的重氮盐与氟硼酸盐反应，生成不溶于水的重氮氟硼酸盐；或芳胺在氟硼酸存在下重氮化，生成重氮氟硼酸盐，后者经加热分解，可制得产率较高的氟代芳烃。此类反应称希曼（Schieman）反应。衢州学院化学与材料工程学院

应当指出，重氮氟硼酸盐分解必须在无水条件下进行，否则易分解成酚类和树脂状物质。应当指出，重氮氟硼酸盐分解必须在无水条件下进行，否则易分解成酚类和树脂状物质。衢州学院化学与材料工程学院

② 卤素的亲核置换 • 对于有机氟化物的制备，工业上常用HF、KF、NaF、AgF、SbF5等无机氟化剂通过置换有机卤化物中的卤原子来实现。反应所用的溶剂有DMF、丙酮、四氯化碳等。如2,4,6-三氟-5-氯嘧啶的合成即是由四氯嘧啶与氟化钠在180～220℃、环丁砜中回流制得的，收率可达87.5%，它是合成活性染料的重要中间体；氟里昂系列产品几乎都是通过置换氟化而得。衢州学院化学与材料工程学院

衢州学院化学与材料工程学院

第六章 卤化反应