פרופ' אבי בלייך מנהל המרכז לברה"ן "לב – השרון"

1. תוצאות סקר דבקות ((Adherence ישראל 2006 פרופ' אבי בלייך מנהל המרכז לברה"ן "לב – השרון"

2. Failure to take prescribed medicine for chronic diseases is a massive, world-wide problem (WHO, 2003) • Poor adherence to the long-term treatment of chronic diseases, like cardiovascular diseases, AIDS, or depression is an increasing, world-wide problem of striking magnitude. • Adherence problems are observed in all situations where the self-administration of treatment is required, regardless of the type of disease

4. Adherence to Medication • Adherence vs. Compliance. • Rates of adherence - the percentage of the prescribed doses of the medication actually taken by the patient over a specified period. • Adherence rates are typically higher in acute conditions vs. chronic conditions.

5. Adherence to Medication • Adherence in chronic conditions is disappointingly low, dropping most dramatically after the first 6 months of therapy. • Even clinical trials report average adherence rates of only 43-78% among patients receiving treatment for chronic conditions. • No consensual standard for what constitute adequate adherence, >80%, >95%...

9. ARIPIPRAZOLE • CLOZAPINE R R R • FLUPHENAZINE DECANOATE • OLANZAPINE • PERPHENAZINE • QUETIAPINE • RISPERIDONE • ZIPRASIDONE • 2 of the antipsychotics above CATIE Schizophrenia Trial Design Phase 3 Phase 2 Phase 1* Participants who discontinue Phase 1 choose either the clozapine or the ziprasidone randomization pathways Participants who discontinuePhase 2 choose one of the following open-label treatments Double-blind, random treatment assignment. OLANZAPINE CLOZAPINE (open-label) OLANZAPINE, QUETIAPINE or RISPERIDONE QUETIAPINE 1500 patients with SCZ Comorbidity Other meds RISPERIDONE ZIPRASIDONE OLANZAPINE, QUETIAPINE or RISPERIDONE ZIPRASIDONE PERPHENAZINE No one assigned to same drug as in Phase 1 Responders stay on assigned medication for duration of 18-month treatment period * Phase 1A: participants with tardive dyskinesia do not get randomized to perphenazine Phase 1B: participants who fail perphenazine will be randomized to an atypical (olanzapine, quetiapine, or risperidone) before they are eligible for Phase 2

10. Olanzapine 7.5–30 mg/day Perphenazine 8–32 mg/day Quetiapine 200–800 mg/day Risperidone 1.5–6 mg/day Ziprasidone 40–160 mg/day CATIE Phase 1: Double-Blinded and Randomized 1,500 Patients with Schizophrenia Randomized Persons with TD not assigned to perphenazine

11. Efficacy pathway Randomized Tolerability pathway CATIE Phase 2: Preference Pathways(for people who discontinue Phase 1) Clozapine—open-label Olanzapine, Quetiapine, or Risperidone—one of these not taken in Phase 1 Ziprasidone Randomization within chosen pathways

12. Schizophrenia TrialTrial Design: Phase 3 • For persons who discontinue Phase 2 • Open guided treatment—clinicians and patients choose between aripiprazole, clozapine, fluphenazine decanoate, olanzapine, perphenazine, quetiapine, risperidone, ziprasidone, or dual antipsychotic drug treatment

13. Outcomes • Primary outcome masure; “discontinuation of treatment for any cause • the clinician decides the drug is not useful. • the clinician decides the drug is not tolerable. • the patient decides the drug is not useful. • the patient does not want to take medication. • the clinician and patient feel that there is another, superior treatment. 1. Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:12,1209-1223. 2. http://www.catie.unc.edu/schizophrenia/index.html

14. Rate and Time to Discontinuation for Any-/All- Cause Between Treatments in Schizophrenia CATIE Study 1.0 Note: The OLZ vs PER (p=.021) and OLZ vs ZIP (p=.028) was not significant after making a statistical adjustment for multiple comparisons (the adjustment for multiple comparisons required a p-value of .017 for PER and .013 for ZIP). 0.9 0.8 0.7 0.6 Proportion of PatientsWithout Event 0.5 0.4 0.3 0.2 p<.001 for OLZ vs QUETp=.002 for OLZ vs RIS 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 Time to Discontinuation for Any Cause (Months) Olanzapine (n=330) Risperidone (n=333) Ziprasidone (n=183) Perphenazine (n=257) Quetiapine (n=329) CATIE=Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness. Lieberman JA, et al. N Engl J Med. 2005;353(12):1209-1223.

15. What have we learned from the CATIE and where do we go from here? • Physicians and patients are fast to switch • The results of the sponsored trials showing no large or clinically meaningful differences in efficacy between the SGA were probably valid • If there are no large or clinically meaningful differences in efficacy between the SGA hence, long term safety becomes a major determinant in selecting treatment

16. Why do schizophrenia patients have difficulty taking medication as prescribed? Poor insight, judgment Complicated, inconvenient regimens Poor symptom control Therapy lapses Substance abuse Intolerable side effects Poor social support Oehl M, et al. Acta Psychiatr Scand 2000;102(Suppl. 407):83–6

17. מטרות מדעית/ פסיכוחינוכית: לבדוק את העמדה לגבי הדבקות בטיפול תרופתי בסכיזופרניה לחשוף סוגיות בעייתיות לגבי הדבקות בטיפול ליצור תשתית לפעילות עתידית לשיפור הדבקות הטיפולית לגבש הצהרה (בשיתוף KOL) על דעתם לגבי הדבקות בטיפול

18. שיטה • במהלך "שבוע הדבקות", העריכו פסיכיאטרים • את הדבקות הטיפולית של 10 חולים שלהם • שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות במתן פומי • ביצוע : 3 שלבי מפתח • חלוקת השאלונים לפני שבוע הדבקות, לפסיכיאטרים. • במהלך השבוע, מילאו הפסיכיאטרים • את השאלונים על החולים שבחרו • איסוף השאלונים לצורך אנליזה • השאלון מבוסס על סקר נטורליסטי (התבצע כבר ב 11 ארצות). • בשאלון הפסיכיאטר נשאל על הערכתו לגבי הנושאים והגורמים • שמובילים לחוסר דבקות בקרב החולים שלו. • כל פסיכיאטר החזיר 1-2 שאלונים • 10 חולים מטופלים לשאלון • טיפול אנטי פסיכוטי פומי בלבד • שאלון של כן / לא • כל השאלונים אנונימיים • סטטיסטיקה

20. ADHES 1 successful roll outs: • Austria Belgium • Czech Republic Denmark • Finland Germany • Ireland Russia • Spain Sweden • Switzerland • Soon to come: • United Kingdom • Israel

21. מדדים להצלחת הפרויקט Follow – up השפעה ישירה של הסקר על התפיסה של הפסיכיאטר חשיפת תוצאות הסקר ושימוש בהן פרסומים מקומיים (פוסטרים) צוותי חשיבה Advisory boards הזדמנות ל PR מסוג אחר ליצור עניין באיגוד לפרסם תוצאות האתר האינטרנט

22. ADHES1 השאלון לכמת (בעזרת השאלונים) את נושא הדבקות לטיפול – כפי שבא לביטוי בהערכות הפסיכיאטרים. להעריך גורמים פנימיים (חולים) שמובילים לבעיה בדבקות להעריך גורמים חיצוניים (סביבתיים) שמובילים לבעיה בדבקות

23. Quantifying adherence issues ש1. האם אתה חושד כי החולה שלך שכח לקחת את התרופות כפי שנרשם לו בחודש האחרון? Current Unintentional ש2. האם אתה חושב כי החולה שלך החליט באיזה-שהוא זמן להפסיק לקחת את התרופות (או לקח יותר מידי) על דעת עצמו? Lifetime Intentional

24. Level of adherence issues* שאלה 1. Current; unintentional Yes: 63% *Physicians’ perceptions

25. Level of adherence issues* שאלה 2. Lifetime; intentional Yes: 64% *Physicians’ perceptions

26. Internal (patient) factors leading to adherence issues (1) ש3. .. האם אתה חושב כי החולה שלך לא היה מסוגל להבחין בהתדרדרות במצבו הבריאותי לאחר מספר ימים שהפסיק את הטיפול Lack of insight / denial of illness ש7. האם החולה שלך מראה, או הראה באיזה שהוא זמן, חוסר מודעות למחלה

27. Internal (patient) factors leading to adherence issues (1) שאלה 3. Lack of insight / denial of illness Yes: 59%

28. Internal (patient) factors leading to adherence issues (1) שאלה 7. Lack of insight / denial of illness Yes: 73%

29. Internal (patient) factors leading to adherence issues (2) Non-compliance when symptoms are less troublesome ש10. כשהחולה שלך חש יותר טוב, האם בכל זמן שהוא, הוא חושב כי התרופות אינן נחוצות ומפסיק לקחת אותן?

30. Internal (patient) factors leading to adherence issues (2) שאלה 10. Yes: 68% Non-compliance when symptoms are less troublesome

31. Internal (patient) factors leading to adherence problems (2) ש6. האם אתה חושב כי החולה שלך צריך את המשפחה, פסיכיאטר, וכו' להזכיר להם לקחת את התרופות? Problems with cognition, memory ש8. האם החולה שלך סובל מבעיות של ירידה בקוגניציה (ירידה בזכרון, חוסר סדר וכו') שעלולים להשפיע על ההיענות היומית לטיפול התרופתי?

32. Internal (patient) factors leading to adherence problems (2) שאלה 6. Yes: 66% Problems with cognition, memory

33. Internal (patient) factors leading to adherence problems (2) שאלה 8. Yes: 54% 31% Problems with cognition, memory

34. Internal (patient) factors leading to adherence problems (3) Substance use/abuse ש5. האם אתה חושד כי החולה שלך משתמש או השתמש לאחרונה באלכוהול או בסמים?

35. האם שימוש בסמים משפיע לדעתך על הדבקות בטיפול? • כן • לא

36. שאלה 5. Yes: 41% Internal (patient) factors leading to adherence problems (3) Substance use/abuse

37. Factors associated with the patient Negative impact on adherence • Nature of illness • persecuted/afraid of poisoning1 • negative symptoms (but may also adherence)1 • ‘pleasant’ delusions e.g. grandiosity2 • severity of psychotic symptoms3 • cognitive impairment4 • comorbid alcohol or substance abuse (strong predictor)1 • Perceptions and attitudes • denial of illness5 • negative view of medication6 • lack of understanding of prophylactic treatment7 • failure to understand severity of illness; ability to control outcome8 1Fleischhacker et al 2003 (review); 2Van Putten, 1974;3Corriss et al, 1999; 4Cuffel et al, 1996; 5Pyne et al, 2001; 6Grunebaum et al, 2001; 7Herz and Melville, 1980; 8Adams and Scott, 2000

38. Factors associated with the patient (cont’d) • Perceived need for drugs  with time after last episode1 • Age (young; elderly)2 • Sex (male)2 • Poor social perception of illness2 Negative impact on adherence 1Blackwell, 1972; 2Fleischhacker et al 2003 (review)

39. Adherence problems:external (environmental) factors ש4. האם לחולה שלך יש, או היה לו, באיזה שהוא זמן, סדר יום לא קבוע, והאם הוא גר (הווה עבר) בסביבה (משפחתית, סביבתית וכו') שעלולה להשפיע על היענות יומית תקינה לטיפול Living conditions/ stigma ש9. האם החולה שלך חש נבוך או מדוכדך על שהוא לוקח תרופות יום יום?

40. Adherence problems:external (environmental) factors שאלה 4. Living conditions/ stigma Yes: 58% Yes: 58%

41. Adherence problems:external (environmental) factors שאלה 9. Yes: 64% Living conditions/ stigma

43. Factors related to the environment1 • Living alone/lack of social support • Negative attitudes within patients’ social environment to treatment/ patients themselves • Stressful social interactions • Negative media influences • Poor therapeutic environment Negative impact on adherence 1Fleischhacker et al 2003 (review)

44. Summary of results Psychiatrists judged that >2/3 of their patients had recently forgotten to take their medication A similar proportion of these patients (64%) had chosen to stop medication or taken too much Lack of insight or denial of illness were important factors, with problems with memory or cognition in the majority Lifestyle issues and stigma are common drivers, as reported elsewhere Co-morbid substance abuse was less common than reported elsewhere

45. מהו הגורם המשמעותי ביותר בהשפעתו על דבקות בטיפול? • צמצום תופעות לוואי • יעילות הטיפול • קשר מטפל – מטופל - מבטח • המורכבות שבמתן הטיפול

46. הערך איזה שיעור מהחולים בהם אתה מטפל נוטלים בדבקות את הטיפול שהמלצת: • 100% - 90 • 90% - 70 • 70% - 50 • פחות מ- 50%

47. Estimated level of adherence* RELATIVES Do you think your relativetakes the medicationregularly? PATIENTS Do youtake the medication regularly? Yes: 82% Yes: 95% *ADHES surveys, Spain

48. *Criterion: ”took all pills.”†Criteria: >70% of days (MEMS cap); score >4 on clinician rating scale.*Lam YWF et al. Poster presented at: Biennial Meeting of ICOSR; March 29 – April 2, 2003; Colorado Springs, Colorado.†Byerly M et al. Poster presented at: Annual Meeting of APA; May 17-22, 2003; San Francisco, California. Poor compliance to oral medication in schizophrenia Two separate studies found that both patients* and clinicians†over estimated compliance Rated as Compliant Percentage of Patients

49. Which patients are most at risk of adherence issues, and what are the consequences? “Clinical experience suggests that adherence is a dynamic process that is likely to change over time and from patient to patient”

50. Impact of adherence problems on outcomes Symptom severity Relapse Hospitalisation