FARMAKOKİNETİK

2. FARMAKOKİNETİK

3. I)EMİLİMİ ETKİLEYEN FİZİKSEL ETKENLER1. Emilim Bölgesindeki Kan Akımı • Barsakların kan akımı mideninkine göre çok daha fazladır; bu nedenle barsaklardan emilim mideye göre çok daha fazladır

4. 2.Emilimi Sağlayan Yüzey Alanının Büyüklüğü • İnce barsakların iç yüzeyinde çok sayıda mikrovillus bulunduğundan yüzey alanı mideninkinin 1000 katı kadardır;bu nedenle, ilaçların ince barsaklardan emilimi daha etkin şekilde gerçekleşir

5. 3. Emilim Yüzeyi İle Temas Süresi • Bir ilaç GİS’den ağır diyarede olduğu gibi çok hızlı geçecek olursa iyi emilemez • İlacın mideden barsaklara geçişini geçiktiren her olay ilacın emilimini geçiktir • Midede yiyecek bulunması da hem ilacı seyreltir hem de mide boşalmasını yavaşlatır • Bu nedenle gıdalarla alınan ilaçlar daha yavaş emilirler

6. II)BİYOYARARLANIM??

7. II)BİYOYARARLANIM • Verilen ilacın sistemik dolaşıma kimyasal değişikliğe uğramadan geçen kısmı olarak ifade edilir • Örneğin; eğer bir ilacın 100 miligramı oral olarak verilirse ve bunun 70 miligramı değişikliğe uğramadan emilirse biyoyararlanım,%70 dir

8. A) Biyoyararlanımın Belirlenmesi • Herhangi bir yolla uygulanan(örneğin oral) ilacın kimyasal değişikliğe uğramadan emilen kısmının konsantrasyonu ile aynı miktar ilaç İV yolla verildiği zaman oluşan kan konsantrasyonu karşılaştırılarak belirlenir • İV verilen ilaç tümüyle sistemik dolaşıma katılır • İlaç oral verildiğinde ise uygulanan dozun yalnızca bir kısmı plazmada bulunur

9. B) Biyoyararlanımı Etkileyen Faktörler1. Karaciğer İlk Geçiş Eliminasyonu • Bir ilaç Gİ sistemden emilirse sistemik dolaşıma girmeden önce portal dolaşımdan geçer • Eğer karaciğer ilacı hızla metabolize edecek olursa ilacın metabolik değişikliğe uğramadan sistemik dolaşıma geçen miktarı azalır • Örneğin; propranolol veya lidokain

10. 2)İlacın Çözünürlüğü • Hidrofilik özelliği güçlü olan ilaçlar,lipidden zengin zarlardan geçemedikleri için çok az emilirler • Bir ilacın kolayca emilebilmesi için büyük oranda hidrofobik olması • Su içeren solüsyonlarda da çözünebilmesi gerekmektedir

11. 3)İlaç Formülasyonunun Yapısı • İlaç emilimi,ilacın kimyasal yapısıyla ilişkili olmayan etkenlerlede değiştirebilir • Örneğin; partikül büyüklüğü,tuz formu,kristal polimorfizmi ve katkı maddelerinin (çözücüler,yapıştırıcılar gibi) varlığı çözünmenin hızını etkileyebilir • Bu şekilde emilim hızını değiştirebilir

12. III)İLAÇLARIN DAĞILIMI • İlacın geriye dönüşümlü olarak kan dolaşımından hücreler arası alana(hücre dışı sıvı) ve/veya doku hücrelerine geçmesi sürecidir • Bir ilacın plazmadan hücreler arası alana geçmesi esas olarak kan akımı, kılcal damarların geçirgenliği,ilacın doku ve plazma proteinlerine bağlanma derecesi ve ilacın görece hidrofobikliğine bağlıdır

13. Kan Akımı • Kalp debisi çeşitli organlara farklı dağıldığından,farklı dokuların kılcal damarlarına ulaşan kan akımı hızı değişkenlik gösterir • Beyin,karaciğer ve böbreklere kan akımı iskelet kaslarınınkine oranla yüksektir • Yağ dokusunun kan akımı daha da düşüktür

14. IV)DAĞILIM HACMİ • İlacın dağıldığı varsayılan sıvı hacmidir

16. V)İlaçların Plazma Proteinlerine Bağlanması • İlaç molekülleri plazma proteinlerine(genellikle albumin) bağlanabilirler • Bağlı ilaçlar farmakolojik olarak aktif değillerdir; sadece serbest bağlanmamış ilaç dokulardaki hedef yerleri üzerinde etki gösterebilir • Biyolojik yanıt ortaya çıkartabilir • Eliminasyona uğrayabilir

17. Plazma albumini ilaçları bağlayan en önemli proteindir • İlaç deposu işlevi görebilir • Bir başka deyişle yıkım veya vücuttan atılım nedeniyle serbest ilaç konsantrasyonu azalırken,albumine bağlı ilaç serbest hale geçer • Böylece serbest ilaç konsantrasyonun plazmadaki toplam ilaca oranı sabit tutulur

18. Albuminin Bağlama Kapasitesi • İlaçlar albumine geriye dönüşümlü olarak bağlanırlar • Albumin en büyük afiniteyi anyonik ilaçlara (zayıf asidik) ve hidrofobik ilaçlara karşı gösterir • Hidrofilik ve nötral ilaçların çoğunluğu albumine bağlanmaz

19. VI)İLAÇ METABOLİZMASI • İlaçlar en çok biyotransformasyon ve/veya idrar yada feçesle atılarak vücuttan uzaklaştırılırlar • Karaciğer ilaç metabolizmasının en önemli yeridir,ancak bazı özel ilaçlar farklı dokularda biyotransformasyona uğrayabilirler

20. İlaç Metabolizması Reaksiyonları • Böbreklerin hücre zarlarını geçerek distal tübüller tarafından geri emilen lipofilik ilaçları vücuttan yeterli derecede atmaları mümkün değildir • Bu nedenle yağda çözünen ilaçlar faz 1 ve 2 adı verilen iki ana mekanizma ile önce karaciğer de metabolize edilmelidirler

21. Faz 1 • İlaç metabolizmasında rol alan faz 1 reaksiyonlar sıklıkla sitokrom P450 enzim sistemi(karma fonksiyonlu mikrozomal oksidazlar) ile katalizlenir

22. Faz 2 • Bu fazda konjugasyon reaksiyonları meydana gelir • Glukronik asit,sülfirik asit,asetik asit veya bir amino asit gibi bir endojen substratla konjugasyon sonucunda daha polar ve suda çözünenbilen,genellikle terapötik olarak inaktif metabolitler ortaya çıkar • Glukronidasyon en önemli ve en sık konjugasyon reaksiyonudur

24. VII)İLAÇLARIN ATILIMI • İlaçların vücuttan atılımı çeşitli yollarla olur • En önemli atılım yolu böbreklerden idrarla atılmalarıdır • Diğer yollar safra,barsaklar,akciğerler veya emziren annelerde sütle atılmalarıdır

25. İlaçların Böbrek Yoluyla Atılmaları1)Glomerüler Filtrasyon • Çok hızlı bir şekilde meydana gelen bir pasif difüzyon olayıdır • Albümin ve diğer büyük moleküllü proteinler ile onlara bağlı ilaçlar süzülmez, dolaşımda kalır • İlaçların glomerüler filtrasyon hızı, glomerüler kan akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma oranları ile ters orantılıdır

26. 2)Proksimal Tübüler Sekresyon • Glomerüler filtrata geçmeyen ilaçlar efferent arteriyoller ile glomerülü terk ederler • Efferent arteriyoller proksimal tübülde nefron lümenini sararlar • İlaçlar proksimal tübüle enerji gerektiren iki aktif transport mekanizmasıyla salınırlar • Biri anyonlar için diğeri katyonlar içindir

27. 3)Distal Tübüler Geri Emilim • İlaç eğer elektrik yükü taşımıyor ise nefron lümeninden tekrar sistemik dolaşıma geçebilir • Lümen içindeki ilacın iyonize formunu artırmak amacıyla idrarın pH sının değiştirilmesi sistemik dolaşıma geri dönen ilaç miktarını azaltmak için kullanılır • Böylece istenmeyen ilacın atılımı arttırılabilir

28. Örneğin aşırı dozda fenobarbital almış olan hastaya bikarbonat verilerek idrar alkali hale getirilebilir • İlacın iyonize halde kalması sağlanabilir • Böylece ilacın reabsorbsiyonu azaltılabilir

29. İlaçların Yarılanma Ömrünü Uzatan Klinik Durumlar • Hastada ilacın yarılanma ömrünü uzatacak bir anomali olduğu durumlarda doz ayarlaması yapılmalıdır • Bir ilacın hangi hastada yarılanma ömrünün uzatacağının belirlenmesi önemlidir

30. İlaçların yarılanma ömürlerinin uzamasına neden olan durumlar şunlardır; 1. Böbrek yada karaciğer plazma akımında azalma örneğin; kardiyojenik şok,kalp yetmezliği veya aşırı kan kaybına bağlı olarak 2. Ekstraksiyon(atılım) oranında azalma örneğin; böbrek hastalıklarında olduğu gibi 3. Metabolizmanın azalması örneğin; biyotransformasyonu inhibe eden ikinci bir ilacın verilmesi veya karaciğer sirozunda olduğu gibi karaciğer yetmezliğinin gelişmesi

31. İLAÇ RESEPTÖR ETKİLEŞMELERİ VE FARMAKODİNAMİ

32. Temel Reseptör Aileleri • Farmakolojide reseptör bir ilaç molekülüne bağlanarak ölçülebilir bir yanıt oluşturan herhangi bir biyolojik molekül olarak tanımlanır • Bundan dolayı enzimler ve yapısal proteinler de farmakolojik reseptörler olarak sayılabilirler • Fakat terapötik olarak kullanılan reseptörlerin çoğu ekstraselüler sinyalleri intraselüler yanıtlara dönüştüren proteinlerdir

33. Bu reseptörler dört aileye ayrılırlar 1) Ligant kapılı iyon kanalları 2) G proteinine kenetli reseptörler 3) Enzime kenetli reseptörler 4) intrasellüler reseptörler

35. Tolerans ??

37. Potens(Güç) • Belirli bir büyüklükteki etkiyi oluşturmak üzere gerekli olan ilaç miktarını gösterir • Bir çok nedenden ötürü, maksimum yanıtın yüzde ellisini gösteren konsantrasyon kullanılır ve yaygın olarak EC50 ile ifade edilir

40. Efikasite(Etkinlik) • Doza bakılmaksızın bir ilacın oluşturabileceği maksimum etki • Enzimlerin katalizlediği olaylardaki maksimum enzimatik hız gibi durumlarda ilacın efikatisitesi potensinden daha önemlidir • Efikasitesi yüksek olan bir ilaç, potensi daha yüksek olan bir ilaca göre tedavi açısından daha çok faydalıdır

42. Antagonizma • Bir ilaç (antagonist), diğer bir ilacın (agonist) etkisini önler veya ortadan kaldırırsa bu duruma "antagonizma" adı verilir

43. a)Kimyasal Antagonizma • İlaçlar birbirleriyle kimyasal olarak bağlanır • Yeni bir bileşik oluşur • En iyi örnek kimyasal zehirlenmelerde kullanılan antidotlar • Örneğin; Dimerkaprol (BAL) arsenik ve civa zehirlenmelerinde

44. b)Fizyolojik Antagonizma • Her iki ilaçta agonisttir • Ancak etkileri zıt yöndedir • Etkilerini farklı reseptörler aracılığıyla oluştururlar • Örneğin; Pilokarpin myozis yaparken Efedrin midriyazis yapar

45. c)Farmakolojik Antagonizma • Antagonistin ilgili reseptöre bağlanarak agonistin etki oluşturmasını önlemesidir

46. Terapötik İndeks • Bir ilacın terapötik indeksi toksisite oluşturduğu dozun,popülasyonda klinik olarak istenilen veya etkili bir yanıtı oluşturduğu doza oranıdır

47. Terapötik İndeksin Belirlenmesi • Terapötik indeks,farklı dozlarda ortaya çıkan istenilen ve toksik yanıtların sıklığının belirlenmesiyle hasaplanır • Terapötik toksik etkiler,popülasyonun %50sinde belirlenir; bunlara sırasıyla ED50 veya TD50 denilir TD50/ED50