中药缓控释制剂的研究进展

1. 中药缓控释制剂的研究进展 李 自 丹 2010207449

2. 主要内容 概述 国内外研究现状 剂型范例 结论与展望 致谢

3. ※1.概述 1.1 研究背景 1.2 概念 1.3 特点 1.4 应用范围 1.5 研究意义

4. 1.1 研究背景 丸剂分类 汤者，去大病用之。散者，散也，去急病用之。丸者，缓也，不能速去之。 水丸取其易化，蜜丸取其缓化，糊丸取其 迟化，蜡丸取其难化。 喘息不定，呼吸欲绝。雌黄一两，雄黄一钱为末，化蜡丸弹子大，每服一丸，半夜时投热糯米粥中食之。

5. 国内 （20世纪70年 代末80年代初） 国外 （20世纪50年代） 化学药 （氨茶碱缓释片、新康泰克） 中药 （雷公藤缓释片 正清风痛宁缓释片）

6. 1.2 概念 ⑴中药：在中医理论指导下应用的药物。包括中药材、中药饮片和中成药等。 ⑵缓释制剂：系指在规定释放介质中按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 ⑶控释制剂：在缓释制剂的基础上，血药浓度较之更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。

7. 1.3 特点 减少药物的给药次数，提高患者的顺应性。 维持平稳而有效的血药浓度。 减少人体对药物的对抗作用，增强有效性。 降低药物的胃肠道不良反应。

8. 1.4 应用范围 一是临床适应症上，主要以病情较重、病程较长、需 要长期服药的慢性疾病为主。抗癌抗肿瘤药物，治疗 心血管疾病、慢性胃炎、胃溃疡以及类风湿性关节炎 等的药物。 二是从中药的有效成分或有效部位具有生物半衰期短，在胃肠道有特定的吸收部位，用药剂量窄，毒副作用大或者生物利用度低等生物药剂学的特性上考虑，需要制备成缓释制剂。

9. 1.5 研究意义 ★有利于提高中药的疗效，降低不良反应，改变中药传统剂型落后的特点； ★有利于新材料、新设备、新工艺和新药物载体在中药中的应用，为中药新药的研究和开发提供途径； ★有利于中药的创新和提高中药研发水平。 因此，中药缓控释制剂已成为当前中药制剂研究的前沿和 热点。

10. ※2.国内外研究现状 2.1 按缓控释恒定指标进行分类 2.1.1 定速释放制剂 2.1.2 定位释放制剂 2.1.3 定时释放制剂 2.2 按给药方式进行分类 2.2.1 口服缓控释制剂 2.2.2 注射缓控释制剂 2.2.3 粘膜给药制剂 2.2.4 透皮给药制剂

11. 2.1.1 定速释放制剂 定义：制剂以一定速率在体内释放药物。该速率与体内药物的吸收速率可能有一定相关性, 但并不一定与之相等。 定速释放制剂 灯盏花素骨架型缓释微丸 凝胶型 如 HPMC 溶蚀型 如 PEG 不溶型 如 EC 骨架型 （骨架材料） 肠溶型 如 聚丙烯酸树脂 不溶型 如 EC 渗透型 如 乳糖 膜控型 （膜材料） 正清风痛宁缓释片 灯盏花素双层渗透泵控释片

12. 2.1.2 定位给药制剂 定义：指能在胃肠等特定部位长时间滞留并释放, 以达到增强局部治疗作用或增加特殊部位对药物吸收的一类制剂。 骨架型 溶蚀型 复方罗布麻胃漂浮型控释片 胃内滞留 结肠定位 局部或特殊定位 定位给药制剂 高pH生理环境 特殊酶 菌落 肠安康结肠定位微丸 如肝、肺、 肾等 盐酸川芎嗪肺靶向明胶微球

13. 2.1.3 定时释放制剂 又称脉冲释放制剂, 即根据人体的生物节律变化特点, 按生理治疗需要定时单次或多次释放药物。能有效避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。 定时释放制剂 包衣控释 亲水性凝胶溶胀 产生的力控释 利用体内信息 反控机制控释 渗透泵控释 外界刺激控释 对胃有刺激或在胃液中降解、首过效应严重，长期维持恒定血药浓度易产生耐药性的药物，制成脉冲释药系统尤为理想。 （磷酸川芎嗪定时胶囊，茶碱定时微丸）

14. 常规剂型与新剂型特性比较 项目 常规 定速 定向 定时 疗效 较低 较高 较高 较高 不良反应 较大 较小 小 较小 有效血浓维 持时间 短 长 较长 较合适 药物 常用药物 T1/2短，需长 毒性较大 符合时辰药理 期使用的药物 的药物 学使用的药物 造价 低廉 昂贵 贵 昂贵 发展状况 已到高水平 发展中 在发展 刚刚起步

15. 2.2 按给药方式分类 口服给药制剂 注射给药制剂 粘膜给药制剂 透皮给药制剂 缓控释制剂

16. 2.2.1口服缓释制剂 定义 ：系指经口服延缓、控制药物释放或吸收的一类制剂，发展重点为每日给药一次。 片剂 口服缓释制剂 微丸 微囊与微球 胶囊

17. ●片剂的分类 最多见,主要是利用骨架材料来控制药物释放。（磷酸川芎嗪缓释片） 骨架片 根据释放要求,把药物分配到多层片的 各部位,达到不同速率释放。（人工麝香 骨架缓释双层片） 多层片 包括胃内漂浮、胃内膨胀、生物黏附、磁场定位于胃肠道等形式。（生物黏附性葛根总黄酮缓释片） 胃滞留片 以渗透压为释药动力, 零级释放，包括单室和双室渗透泵片等。（四逆散双层渗透泵控释片） 渗透泵片

18. ●缓控释胶囊：指用一或多种包衣材料（囊壳)对片剂的颗粒、颗粒或小丸等进行包衣处理,而制成的缓释制剂。（灯盏花素缓释胶囊、生脉缓释胶囊）●缓控释胶囊：指用一或多种包衣材料（囊壳)对片剂的颗粒、颗粒或小丸等进行包衣处理,而制成的缓释制剂。（灯盏花素缓释胶囊、生脉缓释胶囊） ●微丸：指将药物与阻滞剂等混合制丸或先制成丸芯后包控释膜衣而制备的直径小于2. 5 mm圆球状实体。属剂量分散型制剂，载药量在5 ～95 %之间，吸收具有良好的重现性,是目前较理想的中药缓、控释剂型之一。（肠安康结肠定位微丸、麝香保心pH值依赖型梯度释药微丸） ●微囊、微球：是利用高分子材料将药物包裹或分散形成的微小囊(球)状物,其粒径一般为几微米至400μm,药物经微囊化,可以达到缓释、靶向作用,被广泛地应用于抗癌、抗肿瘤制剂中。 （汉防己甲素白蛋白缓释微囊、复方白芨微球）

19. 2.2.2 中药注射缓控释制剂 定义：主要是通过局部注射途径给药，用于机体局部、靶部位、或植入注射，并产生缓释作用的制剂。 特点：可直接向希望产生缓释释药的部位进行注射，可减少给药次数，降低系统毒性，提高病人的顺应性。 鸦胆子油亚微乳注射剂 大蒜油亚微乳 碱脂质体 白及微球 缓控释微乳 注射用 微乳 缓控释 微球 中药注射缓释制剂 注射部位持续释放的脂质体

20. 2.2.3 粘膜给药制剂 主要是指使用合适载体将药物与腔道粘膜表面紧密接触, 发挥局部或全身作用的一类制剂。 粘膜 口腔 鼻腔 直肠 肺部 眼部 阴道 子宫 其它

21. 口腔粘膜给药：颊部血管丰富, 药物吸收后可直接进入体循环, 快速起效、提高药物生物利用度, 用于局部治疗和发挥全身作用。 冰硼贴片 鼻腔粘膜给药：药物由鼻腔毛细血管进入体循环, 吸收快, 并可避免首过作用。提高大分子和生物技术类药物的吸收是鼻腔吸收研究的主要方向。 牛蛙明胶微球

22. 直肠粘膜给药：直肠酶活性低, pH 近中性, 药物经吸收后直接进入体循环, 发挥药效快，可用于局部治疗和发挥全身作用。 肺部粘膜给药：吸收面积大, 起效快, 可避免肝脏首过作用, 提高药物的生物利用度。

23. 2.2.4 透皮给药制剂 定义：是指经皮给药方式用药, 药物由皮肤吸收进入血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。 ◆避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活, 减少了对胃肠的副作用; ◆延长作用时间, 减少用药次数,改善患者的用药顺应性; ◆患者可以自主用药, 减少个体间差异和个体内差异。 新型促渗剂、透皮给药载体 以及促渗方法是其研发方向

24. 促进渗透的方法 常用剂型 离子导入法 激光促透法 超声波法 经络穴位给药 粉末注射剂 膜剂 气雾剂 巴布剂 涂抹剂 贴剂 磷酸川芎嗪缓释透皮贴剂

25. ※3.剂型范例 3.1 剂型总表 3.2单体有效成分和单味中药的有效部位的缓控释制剂 3.3中药复方的缓控释制剂

26. 3.1 剂型总表 ▼已进入或即将进入临床研究 灯盏花素缓释片 黄杨宁缓释片 银杏叶缓释片 苦参素缓释片等 ▼已上市品种 正清风痛宁缓释片 雷公藤缓释片等 ▼国家自然科学基金资助 中药缓释给药项目 蜂毒素 姜黄素 黄山药 麝香保心丸 等 ▼已申请专利 马钱子生物碱脂质体 灯盏花素缓释胶囊 复方丹参缓释片 复方白芨微球等40多项

27. 3.2 单体有效成分和单味中药的有效部位的缓控释制剂 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种临床常见的病因末明、以关节的慢性、反复发作性炎症为特征的自身免疫性疾病，是世界医学界公认的难治性疾病之一。 非甾体抗炎药双氯灭痛等----损伤胃肠道粘膜导致消化性溃疡 免疫抑制剂6-巯基嘌呤等----选择性差，易于诱发感染 环氧化酶-2抑制剂类药物----心血管不良反应 我国目前从中草药中开发出治疗RA药物有青藤碱(正清风痛宁)、雷公藤缓释片、雷公藤微囊片、雷公藤总苷片、白芍总甙（帕夫林）等。

28. △由湖南正清制药集团股份有限公司生产的正清风痛宁缓释片，是由防已科植物青风藤根茎中的主要有效成分青藤碱的盐酸盐以HPMC为骨架材料制备而成，属肠溶薄膜衣片，较传统剂型而言，对RA的总有效率显著提高，且毒副作用（皮疹，少数见白细胞减少）明显降低。△由湖南正清制药集团股份有限公司生产的正清风痛宁缓释片，是由防已科植物青风藤根茎中的主要有效成分青藤碱的盐酸盐以HPMC为骨架材料制备而成，属肠溶薄膜衣片，较传统剂型而言，对RA的总有效率显著提高，且毒副作用（皮疹，少数见白细胞减少）明显降低。 它是经国家食品药品监督管理局批准的国内第二个中药缓释制剂，其依托技术属国内首创，填补国内中成药缓释剂空白。该项目技术获国家发明专利，正清风痛宁缓释片被评为2002年度国家级重点新产品。

29. △雷公藤缓释片 由湖北中医药研究院成功研制的中药雷公藤缓释片（商品名为雷公藤双层片），由雷公藤的乙酸乙酯部位采用骨架缓释技术和双层压片工艺制成，分为速释和缓释两个部分，服用30%在胃内释放，并迅速达到治疗血药浓度，70%在肠道缓慢放，保持体内有效血药浓度。服用后不仅起效迅速，有效血药浓度时间长，而且还减少了药物对胃肠道的不良刺激，减少了服药次数，其生物利用度明显提高且毒副作用（性腺毒性）明显降低。 该药是国内第一个中药缓释制剂，问世以来，受到了医师及风湿、类风湿患者的一致认可，并荣获湖北省人民政府颁发的科学技术进步二等奖。

30. △磷酸川芎嗪定时胶囊 川芎嗪，活血行气，祛风止痛，治疗心绞痛的钙阻抗剂。 溶蚀塞片应与胶囊体紧密接合，在溶蚀塞溶蚀完之前，胶囊内保持干燥。而在溶蚀完之后，含药片迅速吸水膨胀，并在溶出介质水动力的冲刷下，被抛射出来，迅速崩解释药，形成定时释药。 制成定时后具有良好的脉冲释放行为，适于晚上临睡前服用，在间隔5-6h后，于次日凌晨心绞痛发作频率最高时段前释放。

31. 3.3 中药复方的缓控释制剂研究 左金丸具有泻火疏肝，和胃止痛的作用。市售为水泛丸，服药频繁每日需3-4次，且对胃肠道有一定的刺激性。 ▽ 左金缓释胶囊是根据左金丸处方，将黄连和吴茱萸提取物制成素丸后，以EC和PVC为缓释包衣材料包衣，得左金缓释微丸，装入胶壳内即得。体外释放度试验结果表明，其缓释特征明显，有效成分小檗碱两小时累积释放量为20%~30%，6小时累积释放量为40%~50%，12小时达到77%，释药平稳，可持续12h以上，基本属于零级释放。从而减少了对胃肠道的刺激，降低了不良反应，延长了治疗时间，减少服药次数为每天2次。

32. ▽四逆散双层渗透泵控释片 四逆散由柴胡、枳实、白芍、炙甘草组成，现代常用于治疗慢性肝炎、高血压、慢性肠炎及更年期综合征等疾病。 颜廷旭等以EC和PEG做骨架材料，研制出四逆散双层渗透泵控释片，既减少了服药量，增加病人顺应性，减少药物在体内的峰谷现象；同时也提高了药物的安全性、有效性、适应性和可控性。 书 名: 四逆散 　 　作　者：高兆旺丛书:巩昌镇 　 　出版社： 中国医药科技出版社 　　出版时间： 2009年01月 ISBN: 9787506739559 　开本： 16开

33. ※4.结论与展望

34. 综上所述,近年来缓释、控释技术发展迅速,缓释、控释制剂的研究、开发和利用,取得了长足的进展。综上所述,近年来缓释、控释技术发展迅速,缓释、控释制剂的研究、开发和利用,取得了长足的进展。 尽管缓控释制剂有其优越性, 却并不适合所有药物, 由于： ＊中药药效物质基础不很明确； ＊制剂成型工艺，缓控释原理，中药药代动力学等基础研究较少； ＊上市剂型相对单一； ＊质量评价体系比较落后等。 在一定范围内限制了缓控释制剂的发展。

35. 理想的缓控释制剂应是“药物迅速在作用部位达到理想有效浓度,并维持此浓度适当时间,在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围,一旦治疗目的达到,药物应即从作用部位消除” 。 虽然目前的情况与之相差甚远，但是加快中药缓释制剂的研究开发，是中药药剂学学科发展的需要，是临床应用的需要，是中药在现代条件下寻求发展的需要，中药缓控释制剂是中药制药工业发展和社会需要发展的必然趋势，具有广阔的开发前景。 随着各种新的医用辅料、新的设备、医学理论和制剂工艺技术的发展, 各种剂型的缓控释制剂将会发展到一个新的台阶。

36. 参考文献 [1] Li B,Zhu J,Zheng C,etal. A novel system for three-pulse drug release based ontablets in capsuledevice[J] .Int J Pharm, 2008, 352 (1-2) :159-164. [2] KanagaLe P,Lohray B B,Misra A,etal. Formulation andOptimization of Porous Osmotic Pump:based ControledRelease System of Oxybutynin[J] .AAPS PharmSciTech, 2007, 8 (3) :E53. [3]宋金春，吕桦，以盛. 渗透泵择时释药系统的研究进展.中国药房,2009,20(10）：792-794. [4] 许海玉，张铁军，赵 平，朱雪瑜，许 浚. 中药缓控释制剂的研究现状及研发思路.药物评价研究，2010,33（1）:30-35. [5] Luo Xingping, Zhai Zongde, Zhao Yanfang, Chen Liren, Li Yongmin. Microemulsion electrokinetic chromatographic determination of bufadienolides in toad venom and in traditional Chinese medicine[J]. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2006,384(5) . [6] 颜廷旭， 杨星钢 ，程 洁，王启明，潘卫三. 四逆散双层渗透泵控释片片芯单因素考察.中国药剂学杂志，2010,8(2):64-73. [7] 王定营. 缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用.吉林医学,2008,29(5):426-428.

37. Thank you!