ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА

1. ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА доц. др Срђан Стефановић Факултет медицинских наука Универзитет у Крагујевцу

2. Значај проблема • Велики број лековитих препарата са хепатотоксичним дејством у промету: • Лекови који се прописују и издају на рецепт • OTCпрепарати (биљни и традиционални биљни лекови и др.) али и дијететски суплементи (неки витамински препарати, средства за мршављење и др.)

3. Значај проблема • Водећи узрок акутне инсуфицијенције јетре у САД и ВБ (≥50% случајева): • 39% - парацетамол • 13% - други лекови • Само 20% пт. преживи без трансплантације • Лекови су одговорни за: • 2-5% случајева жутице која захтева хоспитално лечење, односно • Око 10% свих случајева акутног хепатитиса * Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al. Acute Liver Failure Study Group. Ann Intern Med 2002;137(12):947. у САД*

4. Значај проблема • Изражено хепатотоксично дејство је најчешћи разлог за: • Повлачење лека из промета (нпр. бромфенак, лумиракоксиб, троглитазон, пемолин, кетоконазолтбл., биљни препарат “кава кава”) • Појачање мера опреза и знатно ограничавање употребе једног таквог лека у пракси

5. Значај проблема • Упозорења и измене услова примене у дозволи за лек током последње деценије због ризика од озбиљне хепатотоксичности – примери лекова који су регистровани у Србији: • нимесулид • пропилтиоурацил • интерферон бета-1а • дулоксетин и агомелатин

6. Учесталост • Генерално ретка појава, али литературни подаци варирају • Стварну преваленцу оштећења јетре после примене лекова тешко је утврдити, због: • Потешкоћа у вези са правилним постављањем дијагнозе • Недовољног пријављивања сумњи на нежељено дејство лека • Неодговарајућег праћења особа са ризиком

7. Учесталост • Клинички значајни поремећаји су веома ретки: инциденца је 0,001–0,01% (на основу извештаја) • Овако мала инциденца је разлог што се углавном откривају у постмаркетиншком периоду • Међутим, сматра се да је стварна учесталост у пракси знатно већа • У Француској (1997-2000.)*: број случајева медикаментозног хепатитиса 16 пута већи од броја спонтаних пријава * Sgro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidenceof drug-induced hepatic injuries:aFrench population-based study. Hepatology2002;36:451-5.

8. Фактори ризика • Дозни режим лека • Генетски полиморфизам (CYPP450, NAT, UGT, BSEP, SOD, GST и др.) • Старија животна доб (знатно ређе код деце, изузеци: ВЛП и АСК) • Женски пол (најасно зашто?) • Потхрањеност / гладовање • Гојазност • Алкохолизам • Конкомитантна употреба више лекова • Хепатотоксичност лекова у анамнези • Удружене болести(ХБИ, AIDS) • Трудноћа

9. Фактори ризика • Пример предозирања парацетамолом: • Постојеће обољење јетре: значајнији утицај на опоравaк пацијента, него на вероватноћу испољавања хепатотоксичног дејства лекова! Изузеци: антитуберкулотици, лекови против ХИВ вируса, метотрексат старост пацијента алкохолизам ДОЗА потхрањеност / гладовање индуктори CYP P450

10. Механизми хепатотоксичног дејства лекова Дозно зависна, предвидива реакција Идиосинкразија Водећи механизам (код највећег броја лекова) Непредвидива реакција Веома ретка, али озбиљна оштећења Обично није повезана са дозом Дужа и варијабилна латенција Тешко утврдити ризик • Већа инциденца • Кратка латенција • Генерално боља прогноза код тешких облика • Пример: предозирање парацетамоломили АСК, дужа употреба амјодаронаили метотрексата

11. Идиосинкразија • Имунолошки посредована(алергија) – не зависи од дозе • антиепилептици • Метаболичка (ГП) – може бити повезана са дозом • изониазид • “Преклапање” механизама • метилдопа, халотан ЛЕК СПОЉНИ ФАКТОРИ ЈЕТРААдО* • *АдО – адаптивни одговор јетре ПАЦИЈЕНТ

12. Клиничка слика • Акутна и хронична оштећења • Велика разноликост испољавања • Неспецифични симптоми и знаци • Екстрахепатичне манифестације(нпр. код хиперсензитивности,“DRESSSyndrome”) • Пораст трансаминаза није поуздан показатељ тежине поремећаја • Важна је процена функције јетре (билирубин, албумини, ПВ/ИНР, енцефалопатија)

13. “Главни обрасци” хепатотоксичног дејства лекова

15. Остали облици медикаментозне хепатотоксичности * Бад-Кијари синдром (ОC), пелиоза, (OC, АS, AZTP), перисинусоидна фиброза (VitA, MTX), венооклузивна болест (ChemioTh)

16. Асимптоматско повећање трансаминаза • Услед "адаптивне толеранције“ • Чак и ако је >3*upn не мора априори да подразумева значајно оштећење, тј. често нема прогресије и ако се настави примена лека: • статини, амиодарон, метилдопа, изонијазид • Важећи SPCs(ЕУ, Србија):обуставити примену статина ако се ↑АЛТ >3*upnодржава, односно ако се јави озбиљан поремећај функције јетре и/или ↑ билирубина • British Thoracic Society: обуставити изонијазид ако су трансаминазе ↑ >5*upnили ако се бележи ↑ билирубина

17. Дијагноза • Не постоје специфични и објективни Дг показатељи • Дијагноза искључења, мултидисциплинарни приступ • Узети у обзир: • Факторе ризика • Клиничку слику • Лабораторијске анализе (и имунолошке тестове) • Налазе “imaging"процедурa • ПХ налаз (посебно код хепатоцелуларног типа) • “Обрасце” хепатотоксичног дејства (опрез: бројни лекови - сва три основна типа хепатотоксичности!)

18. Процена узрочно-последичне везе (каузалност) • Стандардизовани општи (Нарањо скор, СЗО-УМЦ) и специфични инструменти (CIOMS/RUCAM скала и др.) • “Структурисано мишљење стручњака” (експертски суд): DILINetwork, 2003.г. → → → • Значајна међупосматрачка варијабилност • RUCAM (Roussel-Uclaf Causality Assessment Method) • Захтева доста времена, проблеми у скоровању појединих домена • Непоуздан код болесника са хроничним вирусним хепатитисом • Не користи се рутински у свакодневној пракси

19. Кључни проблеми у утврђивању узрочно-последичне везе • Код идиосинкразије латентни период значајно варира (од неколико дана до 1 год.) • ко-амоксиклав, амјодарон – испољавање хепатотоксичности након завршетка терапије • Dechallenge • токoм првих данa/недеља по прекиду примене лека може доћи до прогресије оштећења • тешки случајеви: ↓ензима у серуму може указивати на претећу акутну инсуфицијенцију, а не на опоравак

20. Кључни проблеми у утврђивању узрочно-последичне везе • Rechallenge • ретко позитиван код неалергијске идиосинкразије • кoд имунолошке идиосинкразије обично доводи до бржег испољавања лезије јетре, у тежем клиничком облику (али не и код "адаптивне толеранције“) • Конкомитантна примена хепатотоксичних лекова, односно алкохолизам (инверзан однос АЛТ/АСТ) • Биолошка веродостојност: • нормални нивои ензима пре примене лека??? • утицај лекова на вредност ИНР-а (парацетамол) • хиперамонијемија код примене валпроата

21. Терапија • У већини случајева неспецифична: • Прекид примене суспектног лека • Опште потпорне и симптоматске мере • Изузеци: • парацетамол: антидоти ацетилцистеин или метионин • валпроат: примена Л-карнитина • Адекватна реакција = опоравак (различитог интензитета и трајања)

22. Превенција тежих клиничких облика • Правилно проценити потенцијалну токсичност у фазама премаркетиншког испитивања лекова (пр. троглитазона) • Идентификовати факторе ризика (значај фармакогеномике) • Интензивирати праћење пацијената са ризиком • нема убедљивих доказа да се рутинским периодичним мерењима ензима јетре у крви може спречити појава тешке хепатотоксичности • Едуковати пацијенте да препознају симптоме

23. Превенција тежих клиничких облика • Не игнорисати појаву неспецифичних симптома • Пажљиво узети анамнезу • Прекинути примену суспектног лека, посебно ако постоје знаци оштећене функције јетре • Нарочита опрезност: "Hy's Law"

24. Хвала на пажњи!