Anticanceroase

1. Anticanceroase

2. Cancerul este definit prin două trăsături caracteristice: • 1. Creşterea celulară necontrolată a celulelor anormale - o proprietate a tuturor neoplasmelor. • 2. Capacitatea de a invada ţesuturi şi de a metastaza, colonizând regiuni aflate la distanţă. • Neoplasm benign sau malign. • capacitatea de invazie -neoplasm malign. • “cancer” sinonim cu neoplasm malign. • Cancerul este o boală genetică la nivelul celuleor. • Unele forme de cancer pot fi moştenite. • Responsabile sunt mutaţiile la nivelul celulelor somatice cauzate de erori intrinseci în replicarea DNA sau induse prin expunere la agenţi cancerigeni. • Apar modificări genetice care impliclă activarea proto-oncogenelorsau inactivarea genelor supresoare ale tumorilor.

4. Principii ale chimioterapiei cancerului • Obiective: • Inducerea citotoxicităţii sau a apoptozei în celulele maligne pentru a bloca progresia tumorală. • Ţinte: în principal, ADN-ul sau situsurile metabolice esenţiale pentru replicarea celulară ex. bazele purinice şi pirimidinice necesare sintezei de ADN şi ARN. • Celulele care se divid rapid sunt mai susceptibile la atacul chimioterapicului, comparativ cu cele care proliferează lent. • Celulele care nu proliferează (faza G0)sunt rezistente la acțiunea citoastaticelor. • Dezavantaje: afectarea şi altor celule normale aflate în proliferare; toxicitate ridicată. • Indicaţii terapeutice ale citostaticelor: • În neoplasme diseminate, care nu pot fi tratate chirurgical. • Adjuvant pt. distrugerea micrometastazelor după tratament chirurgical sau radioterapie sau înainte de intervenţiile chirurgicale pt. a micşora volumul tumorilor – chimioterapie neoadjuvantă. • Chimioterapie de întreţinere – pt. a prelungi durata remisiunilor.

5. Chimioterapia curativă • Ex. cancere diseminate, ex. leucemie. • Chimioterapia combinată reduce riscul de rezistență la medicamente. • Sunt asociate medicamente care acționează la alt nivel celular sau au specificitate diferită pentru ciclul celular. • Asocieri de medicamente la doze maxime cu mecanisme diferite, cu profiluri toxicologice diferite. • Medicamentele se administrează în funcție de suprafața corporală ex. mp. • Distrugerea logaritmică a celulelor tumorale, conform unei cinetici de ordinul 1 – o anumită doză distruge o fracțiune constantă din celulele tumorale. • Există protocoale terapeutice în funcție de localizarea cancerului. Ex.leucemie limfocitară: POMP (acronim): prednison + oncovin (vincristină) + metotrexat (m) + purinetol (mercaptopurină); tratament intermitent la interval de 21 de zile.

6. Probleme asociate chimioterapiei • Rezistența – la medicamentele anticanceroase. Se folosesc mai ales combinații de medicamente. • Toxicitatea - ex. mioelosupresie, etc. • Efecte adverse frecvente • Tumori induse de medicament – majoritatea medicamentelor sunt mutagene ex. agenții alchilanți.

7. Antimetaboliţi imunosupresivi • Sunt utilizaţi în asociere cu corticosteroizi şi inhibitori de calcineurină (ciclosporină, tacrolimus). • induc citotoxicitatea acţionând ca substraturi false în căile biochimice şi interferând cu procesele celulare vitale. • Acţionează predominant asupra fazei S a ciclului celular. • sunt încorporaţi în ARN sau ADN, inhibând continuarea sintezei de acizi nucleici, alţii inhibă enzimele implicate în biosinteza nucleotidelor. • Reprezentanţi: • Capetabina (Xeloda) • Cladribină (Leustatin) • Citarabină (Cytosine) • Floxuridină • 5-fluorouracil (Efudex) • Gemcitabină(Gemzar) • 6-mercaptopurină (Purinetol) • Metotrexat (MTX) (Trexall) • 6-Tioguanină

8. Antimetaboliţi analogi ai pirimidinelor Antimetaboliți analogi ai purinelor Tioguanina Cladribina Fludarabina Clofarabina Nelarabina Clorodeoxiadenozina Pentostatinul • Citarabina • Capecitabina • Gemcitabina • Azacitidina • Pirimidina fluorinată, • Fluorouracilul (5-fluorouracil, 5FU) • Fluordeoxiuridin- monofosfatul (FdUMP) • Fluorouridin-trifosfatul (FUTP) • Leucovorina • Floxuridină • Tegafur

9. Antimetaboliţi analogi ai acidului folic • Metotrexat (Antifolan) 2,5-5 mg/zi sau 15 mg/mp/zi, i.v., 4-5 zile. • Metotrexatul, un antifolat (antagonist al acidului folic), inhibă dihidrofolat-reductaza, enzima care convertește acidul folic (o vitamină) în forma sa activă coenzima acid tetrahidrofolic (TH4). • Activitatea dihidrofolat-reductazei este necesară pentru menţinerea concentraţiei intracelulare de tetrahidrofolat, necesar pentru sinteza nucleotidelor purinice şi a timidilatului. • Pemetrexed (Alimta)

10. Antimetaboliţi alcaloizi din plante • Alcaloizi din Vinca şi analogi: Catharanthus roseus. • Vinblastina • Vincristina • Vinorelbina • Vinflunina • Acţiune citotoxică prin legare de tubulină şi inhibarea asamblării microtubulilor. • Alcaloizi de podofilotoxină: • Etoposida • Taxani: • Paclitaxel tisa de Pacific (Taxus brevifolia). • Docetaxel tisa europeană (Taxus baccata). • Cabazitaxel • Acţiune: stabilizearză microtubulii, împiedicând dezasamblarea lor. • Alţi alcaloizi: Trabectedina.

12. Inhibitorii de topoizomerază • Enzimele topoizomeraza I şi topoizomeraza II repară leziunile ADN-ului mono- sau dublu-catenar. • Camptotecinul derivat din arborele Camptotheca accuminata, este inhibitorul tipic al topoizomerazei I. • Analogii camptotecinului, 9-aminocamptotecinul, topotecanul şi irinotecanul sunt în studii clinice. • Inhibitorii topoizomerazei II: epipodofilotoxinele şi antraciclinele includ printre cele mai larg folosite chimioterapice antitumorale. • Mecanism: inhibă activitatea de recuplare a ADN – fragmentarea ADN şi moarte celulară. • Epi-podofilotoxinele etoposid şi teniposid sunt derivaţi semisintetici ai podofilotoxinei naturale, derivaţi dinPodophillum peltatum. • Antraciclinele sunt: doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantron. • Sunt agenţi care interferează cu ADN, probabil legat de interacţiunea cu topoizomeraza II, care duce la scindarea ADN-ului dublu catenar.

14. Agenţi alchilanţi • Ciclofosfamida – cel mai utilizat; în multe tipuri de cancer, limfom Burkitt, cancer mamar. • Ifosfamida • Clorambucil • Melfalan • Busulfan • Lomustina • Fotemustina • Temozolomida • Dacarbazida – în melanom malign • Mecloretamina • Nitrozouree: carmustina și lomustina – tratamentul tumorilor cerebrale. • Temolozamida – în tumori cerebrale.

16. Antibiotice citotoxice • Actinomicine: Dactinomicina • Antracicline: • Doxorubicina • Daunorubicina • Epirubicina • Idarubicina • Mitoxantron • Alte antibiotice: • Bleomicina

18. Hormoni steroidieni și antagoniștii acestora • În tratamentul paliativ al tumorilor hormono-dependente. • Efect citotoxic în doză mare ex. prednison asupra limfoamelor. • Îndepărtarea stimulilor hormonali la pacienți cu tumori hormono-dependente. • Reprezentanți: • Prednison – în leucemie limfocitară acută • Tamoxifen – agent antiestrogenic înrudit cu dietilstilbestrolul. Utilizare: în cancer mamar; previne stimularea estrogenică a celulelor maligne. • Inhibitori de aromatază – enzima care catalizează sinteza estrogenului. • Aminoglutetimida • Anastrozol • Letrozol • Progestine: Megestrol • Leuprolid și goserelin – cancer de prostată • Estrogeni: etinil estradiol, dietilstilbestrol – în cancerul de prostată. • Flutamida, nilutamida, bicalutamida - în cancerul de prostată

19. Anticorpi monoclonali • Rituximab • Trastuzumab • Cetuximab • Alemtuzumab • Bevacizumab • Panitumumab

20. Alți agenți antineoplazici • Asparaginaza – leucemie limfoblastică și limfom non-Hodgkin • Hidroxicarbaxida • Procarbazina – boala Hodgkin • Estramustina • Tretinoin • Topotecan – carcinom ovarian cu metastaze. • Irinotecan • Alitretinoin – sarcom Kaposi asociat cu SIDA • Mitotan • Bexaroten

21. Complicații • Mielosupresia • Neutropenia • Trombocitopenia • Greața și vărsăturile • Stomatita • Alopecia • Agenții chimioterapici nu au toți o activitate emetogenă egală. • Cisplatinul produce cele mai severe efecte adverse. • Dacarbazina, doxorubicina și mecloretamina sunt, de asemenea, agenți înalt emetogeni. • Antimetaboliții (metotrexatul sau fluorouracilul) produc doar greață și vărsături minime. • Prevenirea grețurilor și a vărsăturilor ar trebui să fie un obiectiv principal. • Regimurile antiemetice ar trebui întotdeauna cuprinse în schema terapeutică.