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Vieillissement et Longévité

Vieillissement et Longévité. Hugo Aguilaniu Ecole normale supérieure de Lyon. =====. Que savons-nous de la génétique du vieillissement?. Le vieillissement est multifactoriel. La génétique n’explique pas tout mais une bonne partie…

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Vieillissement et Longévité

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Presentation Transcript

  1. Vieillissement et Longévité Hugo Aguilaniu Ecolenormalesupérieure de Lyon =====

  2. Que savons-nous de la génétique du vieillissement? • Le vieillissement est multifactoriel. La génétique n’explique pas tout mais une bonne partie… • Depuis un vingtaine d’années, les études génétiques du vieillissement ont beaucoup progressées. • Nous utilisons des animaux simples: • Le nématode: Caenorhabditis elegans • La drosophile: Drosophila melanogaster • La souris: Mus musculus • Les primates non-humains: Macacamulata

  3. Caenorhabditis elegans Le père fondateur: Sydney Brenner Prix Nobel 2002 • C. elegans est un nématode qui mesure 1mm et qui est transparent • Il est hermaphrodite (et parfois mâle). • Son génome est séquencé et nous pouvons le manipuler facilement

  4. Tout commença avec un ver au cycle de vie particulier… 1. Le stade Dauer (dormant) est initié quand les conditions sont difficiles 2. Les « Dauer » vivent beaucoup plus longtemps 3. Donc, la durée de vie dépend du stade qui dépend lui même des conditions de vie. 4. Quels sont les gènes qui régulent l’entrée, le maintien et la sortie de « Dauer »?

  5. Découverte des gènes de la longévité • En 1993, Cynthia Kenyon découvre que diminuer l’activité du récepteur à l’insuline, DAF-2, peut doubler la longévité du nématode

  6. PDK-1 SGK-1 AKT-1/2 La voie de l’insuline DAF-2/InsR PTEN SIR-2 TOR ? MAPK/JUNK FOXO3a SMK-1 Longevity

  7. Les progrès sont spectaculaires!!!

  8. La voie de l’insuline régule la durée de vie des mammifères et probablement de l’homme Holzenbergeret al, Nature 2003

  9. Evolution: pourquoi vieillissons-nous? • Pourquoi la durée de vie n’a-t-elle pas étéoptimisée? (nous devrions vivre plus longtemps!!) • La durée de vie n’est pas un trait « sélectionnable ».

  10. Comment un gène peut il affecter la durée de vie? • Indirectement • La résistance au stress corrèle avec la longévité • La fertilité corrèleinversement avec la longévité • Un programme « pour durer » peut être implémenter est quand le reproduction est limitée.

  11. Quels sont les gènes de la longévités?

  12. PDK-1 SGK-1 AKT-1/2 Les gènes régulant le lien entre prise alimentaire et longévité ? InsR • La voie de l’insuline • La Restriction Calorique MAPK/JUNK Effet : 1. d’une restriction calorique 2. d’une baisse de la voie de l’insuline 3. d’une mutation TOR SIR-2 Pourcent. vivant FOXO3a Longévité Temps

  13. La Restriction Calorique • Quand un animal ingère 40 to 70% de son régime ad libitum, sa durée de vie peut être augmentée de prés de 50%. • Presque toutes les espèces répondent de manière similaire. • Comment cela fonctionne-t-il? • La RC a un impact négatif sur la reproduction • Le RC augmente la résistance au stress

  14. La Restriction Calorique a des bénéfices évidents: Les bénéfices principaux: Faible incidence des maladies liées au vieillissement: - Cancer - Maladie cardio-vasculaires - Neuro-dégénération - Sarcopénie Pourquoi ne pas le faire? Parce qu’elle est trop sévère: - Irritabilité - Dépression - Asociabilité - Faible température corporelle et libido

  15. La Restriction Calorique Energie Nutriments (?) (?) DR receptor(s) ? AMPK TOR CRTC1 NRF2 FOXA SMK-1 CREB-1 Traduction Autophagie Endocytic recylcing LONGEVITY

  16. La sous régulation de TOR allonge la durée de vie

  17. Les gènes régulant le lien entre dépense énergétique et longévité ? Complex I/III/IV/F0F1 Export (?) Effet d’une baisse de l’activité mitochondriale Pourcent. vivant Mito TF(s) ? Longévité Temps

  18. La voie mitochondriale ATP-3/CYC-1/NUO-2/CLK-1/ISP-1 Export (?) Mito TF(s) ? Longévité

  19. Un processus dose-dépendent et cellule non-autonome Inhibition Durieux et al, 2007 and 2011

  20. Les gènes régulant le lien entre reproduction et longévité Cellules Gonadales ? • Les synthèse des hormones stéroidiennes DAF-16 DAF-12 NHR-80 DAF-9 Lipase FAT-6 ? Effet d’une reproduction affaiblie Ac. Oleique Longévité Longévité Pourcent. vivant Temps

  21. Les lignées cellulaires sont fixes et connues chez C. elegans Bob Horvitz et John Sulston « Post-embryoniccelllineages of the nematode, Caenorhabditis elegans », DevBiol, 1977

  22. L’ablation de la lignée germinale allonge la durée de vie Hsin and Kenyon, Nature, 1999

  23. NHR-80 est spécifique de la longévité de la reproduction Fraction alive Wild type nhr-80 glp-1 glp-1;nhr-80 Days

  24. NHR-80 peut allonger la durée de vie glp-1 Wild type Fraction alive Fraction alive non transgenics siblings NHR-80 OE non transgenics siblings NHR-80 OE Days Days

  25. Nos résultats DAF-16=FOXO DAF-12=LXR FAT-6=SCD1 Cellules Germinales NHR-80 Gènesmédiateurs Longévité

  26. Trouver les gènesmédiateurs

  27. Les gènes impliqués Germ Cells FOXO HNF4 LXR TOR SCD1 Cibles critiques + PHA-4 OA Longévité Longévité LIPASE Longévité

  28. Un lien entre reproduction, nutrition et longévité? Energy status Nutrients (?) (?) DR receptor(s) ? AMPK TOR SNRF2 CRTC-1 FOXA Protein translation Autophagy Endocytic recylcing LONGEVITY

  29. Conclusions: 1. La longévité est hautement plastique. 2. Elle répond à l’environnement: * Nutrition * Reproduction 3. Des gènes sont les médiateurs de ces réponses

  30. Merci.

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