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病理讨论三. 赵 X ，女， 32 岁，因发热、胸痛、咳嗽、血痰一周入院。 近三个月来有低热、午后体温增高、咳嗽，曾在本单位诊断为“感冒”，予以抗感冒药、先锋霉素等药治疗，疗效欠佳。一周来体温增高、咳嗽加剧，痰中带血。半年来有明显厌食、消瘦，夜间盗汗。
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赵X，女，32岁，因发热、胸痛、咳嗽、血痰一周入院。赵X，女，32岁，因发热、胸痛、咳嗽、血痰一周入院。 • 近三个月来有低热、午后体温增高、咳嗽，曾在本单位诊断为“感冒”，予以抗感冒药、先锋霉素等药治疗，疗效欠佳。一周来体温增高、咳嗽加剧，痰中带血。半年来有明显厌食、消瘦，夜间盗汗。 • 入院检查：T：38℃，P：88次/分，R：28次/分，发育正常，营养稍差，消瘦，神志清楚，查体合作，胸部体检无明显异常。胸部X线平片检查可见双肺纹理增粗，右肺尖有片状阴影。取痰液作细菌培养和抗酸检查均为阴性，PPD试验强阳性。再次取痰送检，经浓缩集菌后涂片，抗酸性细菌阳性。经检查后该患者确诊为肺结核（右上肺），即使用雷米封、乙胺丁醇等抗结核治疗。该病人家中有2岁小孩，病人家属询问小孩是否已被传染，须行何种检查才能确定？如何预防？
1.该患者诊断为肺结核的依据？ • 2、该患者入院时痰液作细菌培养和抗酸染色均为阴性，而再次用浓缩集菌为什么为阳性，说明什么？ • 3、该病例的PPD试验的结果说明什么？ • 4、病人家里小孩怎样才能确定有无被感染？怎样预防？ • 5、结核杆菌的生物学特性
1、诊断为肺结核的依据 • ① 发热、胸痛、咳嗽、血痰、明显厌食、消瘦，夜间盗汗——慢性中毒症状 • ② 入院检查：T：38℃，营养稍差，消瘦 • ③ 胸部X线平片检查可见双肺纹理增粗，右肺尖有片状阴影 • ④ PPD试验强阳性 • ⑤ 取痰送检，经浓缩集菌后涂片，抗酸性细菌阳性
结核病 特点：由结核杆菌感染引起的一种慢性 肉芽肿性炎，全身各器官均可发 生，但以肺结核最为多见
结核病灶中的结核杆菌 上图为抗酸染色 下图为阿拉明荧光染色
流行病学 • 结核病的病原菌 • 1882年德国细菌学家 Koch 证明 • 全球性卫生问题 • 是艾滋病高发区人群的首要死因 • 世界防治结核病日 • 3月24日
发 病 情 况 • 世界人口1/3感染结核菌，每年新发病900万人，300万人死于结核，成为单一 病原菌造成死亡人数最多的传染病 （AIDS，耐药菌株） • 我国受感染人数>4亿（2000年），患者200万，居世界第二（印度） • 1993年WHO宣布“全球结核病紧急状态”1998年重申遏制结核病刻不容缓
肺结核 • “面色苍白、身体消瘦、一阵阵撕心裂肺的咳嗽……”在１９世纪的小说和戏剧中不乏这样的描写，而造成这些人如此状况的就是当时被称为“白色瘟疫”的肺结核，也即“痨病”。 • ２０世纪多种有效抗生素和预防药物的产生使肺结核病例在世界范围内迅速减少，但因此放松警惕就大错特错了。世界卫生组织警告说，近年来肺结核在全球有卷土重来之势，对这种传染病的防治不容懈怠。
肺结核的传染90%以上是通过呼吸道传染的，肺结核病人通过咳嗽、打喷嚏、高声喧哗、使带有结核菌飞沫（医学上称微滴核）喷出体外，健康人吸入后而被感染。 • 本病四季均可发病，可发生在各个年龄段，但以青壮年为多。肺结核早期发现，及时治疗，不但可以彻底消灭结核菌，也能使病变组织得到最大程度的修复。
该患者入院时痰液作细菌培养和抗酸染色均为阴性，而再次用浓缩集菌为阳性，可能是因为患者痰液中的细菌量较少，难于检测到。该患者入院时痰液作细菌培养和抗酸染色均为阴性，而再次用浓缩集菌为阳性，可能是因为患者痰液中的细菌量较少，难于检测到。 • 细菌培养敏感性低，通常需5000-10000条菌/ml才能够得到阳性结果 • 抗酸染色阴性可能是因为结核分枝杆菌变为L型细菌。
肺结核病人咳痰有时呈间歇排菌，故常须连续多次查痰方能确诊。肺结核病人咳痰有时呈间歇排菌，故常须连续多次查痰方能确诊。 • 一般初次就诊要查三个痰标本，即夜间痰、清晨痰和即时痰。 • 浓缩集菌 先集菌后检查，可提高检出率。
结核菌素试验强阳性说明什么？ • 注射PPD5个单位后，局部皮肤红肿硬结>=15mm为强阳性。 • 强阳性者说明可能有活动性肺结核感染，应进一步追查病灶。
结核菌素试验 • 结核菌素是一种由结核菌培养滤液制成、只含结核菌蛋白、不含结核菌体的生物制品。 • 是用结核菌素来测定机体能否引起迟发型超敏反应的一种试验，以判断机体对结核分枝杆菌有无免疫力。 • 结核菌素试剂 • 旧结核菌素（old tuberculin，OT) • 纯蛋白衍化物(purified protein derivative，PPD) PPD有两种，即结核分枝杆菌制成的PPD-C和卡介苗制成的BCG-PPD
结核菌素试验 • 方法 • 取两种PPD 5单位注入两前臂皮内 • 48～72小时后观察红肿直径 • 结果 阴性：＜5mm 阳性：＞5mm 强阳性：≥15mm • 若PPD-C侧皮肤红肿大于BCG-PPD侧为感染。反之为接种卡介苗
阳性 强阳性 阴性 感染结核分枝杆菌 不表示正患结核病 硬结、红肿直径 5-15mm之间 表明可能有活动性结核，应进一步检查 硬结直径超过15mm以上 无结核感染，但应考虑： 原发感染的早期 正患严重结核病 正患其他传染病（麻疹） 注射部位有针眼大的红点或稍有红肿，硬结直径小于5mm 结核菌素试验结果分析
结核菌素试验应用 • 选择卡介苗接种对象、测定卡介苗接种后的免疫效果 • 了解人群自然感染率 • 作为婴幼儿结核病的辅助诊断 • 测定肿瘤患者的细胞免疫功能
痰结核菌检查 • 是确诊肺结核、发现传染源、观察疗效、决定是否治愈和流行病学调查统计的主要依据和指标。其特异度可高达99%，远较胸片准确。现一般用涂片法抗酸染色，也有用涂片萤光染色检查的，速度快，适于大量检查时。要确定阳性与否至少初诊查痰次数为2次，最好3次。无痰时可用高渗盐水雾化吸入引痰，可提高痰菌检出率；培养法查痰菌，经纤支镜取灌洗液查菌也都能进一步提高检出率。儿童大多不会咳嗽留痰而常吞咽入胃，故可抽清晨胃液或呕吐物查菌。
结核菌素试验 • 我国使用的结素先后有旧结素（ＯＴ）与纯结素（ＰＰＤ）。ＯＴ为结核菌液体培养基中提取的含结核菌体蛋白及代谢产物的物质。ＰＰＤ则为由结核菌菌体制取的纯蛋白衍生物，无非特异性反应。使用时用5ｕ于前臂屈侧0.1ml皮内注射，48--72小时看反应，硬结纵横平均直径≥5mm为阳性。 • 结素试验对婴幼儿诊断价值高于成人，因其自然感染率尚低。一旦阳性应视为新近感染。３岁以下5ｕ强阳性反应应视为有活动性结核并给予治疗。
浓缩集菌 先集菌后检查，可提高检出率。 • 分离培养 将集菌后的材料，经中和后接种于固体培养基，加橡皮塞于37摄氏度培养。一般需2-4周长成肉眼可见菌落。液体培养时将集菌材料滴加于含血清的培养液，可于一周内在管底看到有颗粒生长。取沉淀物做涂片，可快速获得结果。比涂片的检出率高约100倍。并可进一步作生化反应等鉴定和药敏试验。
动物实验 将集菌后的材料注入豚鼠，3-4周后若局部淋巴中大，结核菌素实验阳性，即可进行病例解剖。观察肺、肝、淋巴结等脏器有无结核病变，并作形态、培养等检查。
PCR法查痰 • 是近代分子生物学方法，可检测痰标本中少许结检菌的特异性DNA。40条结核菌即可阳性，有的仅几条结核菌即可阳性。方法灵敏，较培养法阳性率高；特异性亦高；检测快速；需两天即报结果甚至几个小时即出结果；还可作菌型鉴定；对异菸肼和利福平等已可用PCR方法作耐药检测，并已有人利用PCR法检测DNA指纹追踪传染源。PCR法查痰菌不足之处是还有少量假阳性与假阴性；严格操作和方法的改进可能进一步减少或避免之。
影像学检查: • 胸部X线检查：是诊断肺结核的常规项目，对病灶的发现，部位，范围，性质，发展情况和疗效观察，决定治疗方案都有重要作用。 • 胸部X片上部分病灶受心血管，纵隔，肋骨，膈肌遮盖，以及肺疾病影像互相混淆的影响，其诊断的准确性仅70%左右，因此确诊疾病需结合临床与其他检查综合分析，不可武断，否则误漏诊必多。
胸部ＣＴ • 对肺结核诊断有重要补充作用。一是可发现胸部某些结构遮盖的病灶，比普通Ｘ线胸片可多发现３０％的病灶；二是薄层扫描对小病灶、支气管扩张、胸膜增厚、纵隔淋巴结肿大，甚至小叶间隔纤维化均能清晰显示；三是借助ＣＴ值和细微结构的显示对空洞、钙化、少量积液均易发现和定性。对临床有呼吸道症状普通胸部Ｘ线未显示异常或显示不清，ＣＴ检查往往发现异常并有助于定性鉴别。
血象与血沉 • 血象一般正常,进展期有时显示中性白细胞比例稍增高，稍后示淋巴细胞与单核细胞比例增高。粟粒性肺结核可有类白血病反应总数显著升高或总数减少。严重病例可有贫血。血沉于活动性肺结核可有增快，但也可正常故对诊断无特异性价值。
免疫学血清学检查 • 近年酶联免疫吸附试验(ELISA)查血清特异性抗体(结核抗体)特异性可达>95%，敏感性可达60%-70%，我国试剂查PPD-IgG，美国试剂查LaM-IgG均获得相近效果，特异性循环免疫复合物(SCIC)检测有相似的特异度(>95%)而敏感性只有30%，但这类检查一旦出现阳性有定诊价值。对肺外结核和菌阴肺结核的定诊有重要意义。
纤支镜检查:对肺结核的诊断可用于观察有无内膜结核、肿瘤、支气管阻塞或狭窄，出血及来源；可取活检、刷检涂片，吸取分泌物或支气管肺灌洗液分别作病理细胞、细菌、免疫和生化检查。活检与刷检涂片细菌学检查结合可使菌阴肺结核的确诊率提高约25%。纤支镜检查:对肺结核的诊断可用于观察有无内膜结核、肿瘤、支气管阻塞或狭窄，出血及来源；可取活检、刷检涂片，吸取分泌物或支气管肺灌洗液分别作病理细胞、细菌、免疫和生化检查。活检与刷检涂片细菌学检查结合可使菌阴肺结核的确诊率提高约25%。 • 病理学检查：颈淋巴结穿刺、活检，B超或CT引导下，经胸壁肺内病灶活检，以及经纤支镜穿支气管壁肺内病灶活检(透视下)，开胸小切口肺活检等能提高肺病变确诊率，并减少诊治延误，对鉴别诊断有时也十分重要。
肺结核的预防 • 卡介苗预防 • 接种对象：新生儿和结核菌素试验阴性的儿童 • 免疫时间：3～5年
药物预防：开放性肺结核患者家庭中结核菌素试验阳性的成员和结核菌素试验新近转为阳性的儿童可服用异烟肼(每日5毫克／公斤体重)一年，以预防发生结核病。 • 尽早隔离治疗病人，并向当地卫生防疫机构报告疫情。医务人员上门随访或门诊随访，监督化疗方案的执行并指导消毒隔离。
要定时对青少年进行体格检查，做到早发现、早隔离、早治疗。除此之外，还要按时给婴幼儿接种卡介苗，以使肌体产生免疫力，减少结核病的发生。 • 发现有低热、盗汗、干咳嗽、痰中带血、乏力、饮食减少等症状要及时到医院检查。确诊结核病以后，要立即进行治疗，同时还要注意增加营养，以增强体质。只要发现及时，治疗彻底，结核病是完全可以治愈的。
牛奶要严格消毒后食用。 • 加强体格锻炼，供给丰富的营养食品。 • 培养良好的卫生习惯是预防结核病的有效方法。房间要经常通风换气，保持空气新鲜。应注意劳逸结合，要有足够的营养和睡眠，还要有适当的户外活动和体育锻炼，这样可以增强体质，提高抵抗力。
结核分枝杆菌（ Mycobacterium tuberculosis） • 结核病的病原，以卡介苗预防 • 对人致病：人型、牛型 • 回升的原因 • 与人类免疫缺陷病毒感染 • 多种耐药菌株的出现 • 多种社会因素 • 全球处于结核病紧急状态中（新发病例800万/年） • 我国是全球22个结核病高负担国家之一（总计600万活动性肺结核患者）
结核杆菌的形态与染色 • 细长略弯，有时呈分枝状；无芽胞、鞭毛和荚膜
脂质含量高 • 抗酸染色阳性 • 含大量分枝菌酸,不易着色 • 异烟肼致其形成细菌L型 • 多形性，呈球形、长丝状或串珠状
培养特性 • 专性需氧 • 生长缓慢 • 固体培基—粗糙、菜花状 液体培基—表面生长成菌膜 • 营养要求高 -常用罗氏固体培养基
生化反应 抵抗力 • 不发酵糖类 • 触酶试验阳性，而热触酶试验阴性 • 四怕 • 乙醇 • 湿热 • 紫外线 • 抗痨药物（链霉素、异烟肼、利福平等） • 四不怕 • 干燥 • 酸（3% HCl或6% H2SO4) 或碱（4% NaOH) 有抵抗力 • 碱性染料 • 青霉素等抗生素
变异性 • 形态结构变异： • 结核杆菌的L型：颗粒状、丝状、Much颗粒 • 毒力变异： • 卡介苗BCG：Calmette和Guérin将牛分枝杆菌经13年230次传代而获得的减毒活疫苗株 • 耐药性变异： • 耐异烟肼及其他抗结核药物的结核菌株日益增多
致病性和免疫性 结核杆菌无侵袭性酶，不产生内、外毒素，其致病性主要由于 • 细菌繁殖引起炎症 • 菌体成分 • 代谢产物毒性作用 • 抗体对菌体成分产生免疫病理损伤
二、致病性 荚膜 与细胞表面受体结合（粘附与入侵作用） 致 病 物 质 含多种酶（分解利用营养物质） 保护（阻止有害物质的进入菌体） 脂质 索状因子（破坏细胞，引起肉芽肿） 磷脂（形成结核结节） 硫酸脑苷脂（抑制吞噬体与溶酶体结合） 蜡质D（引起迟发性过敏反应） 蛋白质 引起迟发性过敏反应
免疫性与超敏反应 免疫性 • 细胞免疫为主 • 有菌免疫/感染免疫 免疫与超敏反应同时存在 结核菌素试验（Tuberculin test) • 材料：旧结核菌素（OT）--主要成分是结核杆菌蛋白 纯蛋白衍生物（PPD：PPD-C、BCG-PPD） • 原理：迟发型超敏反应
所致疾病 多途径感染——结核病：呼吸道-肺结核 消化道-肠结核 损伤皮肤-皮肤结核 • 肺部感染：肺结核病 • 原发感染 常见于儿童——呼吸道侵入-原发综合征， 可扩散或多数感染者因纤维化和钙化而自愈 • 原发后感染（继发感染） 病灶多局限，不累及邻近淋巴结
所致疾病：结核菌进入血流 • 肺外感染：结核性脑膜炎、结核性腹膜炎以及 肾、肠、淋巴、骨、关节、生殖器官等
