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第 一 作 者 讲 坛 | | 发 现 的 历 程

第 一 作 者 讲 坛 | | 发 现 的 历 程. 蛋白质功能的实现 —— 动态结构模拟. Conformational Transition of Amyloid b -peptide PNAS , 2005, 102, 5403-5407. 许叶春 导师：蒋华良研究员 沈建华研究员. 老年痴呆的致病机理和治疗策略. Alzheimer’s Disease (AD). 老年斑. 神经微丝缠结. Trends cell Biol. 1998, 8,447-453. 老年痴呆的致病机理和治疗策略.

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第 一 作 者 讲 坛 | | 发 现 的 历 程

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Presentation Transcript

  1. 第 一 作 者 讲 坛 | | 发 现 的 历 程 蛋白质功能的实现 ——动态结构模拟 Conformational Transition of Amyloid b-peptide PNAS, 2005, 102, 5403-5407 许叶春 导师：蒋华良研究员 沈建华研究员

  2. 老年痴呆的致病机理和治疗策略 Alzheimer’s Disease (AD) 老年斑 神经微丝缠结 Trends cell Biol. 1998, 8,447-453

  3. 老年痴呆的致病机理和治疗策略 Cholinergic Hypothesis J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003,306,821-827

  4. 老年痴呆的致病机理和治疗策略 Amyloid Hypothesis

  5. 老年痴呆的致病机理和治疗策略 Drugs Tacrine Donepezil Rivastigmine Galanthamine Huperzine A

  6. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 石杉 Huperzine A lower toxicity, higher selectivity, and longer time inhibition

  7. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离

  8. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离

  9. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离

  10. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离

  11. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离

  12. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 Bottle-neck

  13. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 Unbinding of Huperzine A

  14. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 Binding of Huperzine A

  15. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 aa

  16. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离

  17. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离

  18. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 • 卡口存在打开和闭合两种构象，卡口的打开主要是通过组成卡口之一残基F330的柔性侧链构象变化而实现。 • 石杉碱甲解离所需拉力大于结合所需拉力，表明HupA容易与乙酰胆碱酯酶结合而难于解离，与实验上得到的石杉碱甲“快进慢出”乙酰胆碱酯酶现象一致。 • 卡口位阻和部分残基与石杉碱甲形成的氢键阻碍石杉碱甲的解离，但卡口对石杉碱甲的结合位阻较小。 • 分析得到石杉碱甲结合和解离过程中关键性残基的作用：芳香性残基与石杉碱甲形成大量疏水相互作用；D72犹如氢键夹子；G117和G118的肽键取向与石杉碱甲的结合和解离无必然联系。 • 水分子通过形成水桥作用模式，起到润滑作用。

  19. 石杉碱甲和乙酰胆碱酯酶的结合与解离 J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 11340-11349

  20. b淀粉样多肽构象转化研究 aqueous solution membrane fibril

  21. b淀粉样多肽构象转化研究 Ab in aqueous solution 0 ns 50 ns 100 ns 150 ns

  22. b淀粉样多肽构象转化研究

  23. b淀粉样多肽构象转化研究

  24. b淀粉样多肽构象转化研究 G25 G29G33 G37 Mutation A25 A29A33 A37 残基G25 G29 G33 G37突变成A25 A29 A33 A37取消了A40 C端附近残基从-螺旋到-折叠的转变，从而第一次提出这种转变具有序列依赖性。

  25. b淀粉样多肽构象转化研究

  26. b淀粉样多肽构象转化研究

  27. b淀粉样多肽构象转化研究

  28. b淀粉样多肽构象转化研究

  29. b淀粉样多肽构象转化研究 对A40在水溶液中和DPPC磷脂双层中的构象变化进行详细和深入研究，第一次在原子水平上铺捉到了-螺旋向-折叠的构象转变，第一次发现该构象转变具有序列依赖性，这些模拟结果为A聚集机理的阐述和A聚集抑制剂的设计提供了重要信息，为进一步研究A的构象变化和聚集奠定了基础。 PNAS, 2005, 102, 5403-5407

  30. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究

  31. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究

  32. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究

  33. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究

  34. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究

  35. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究 Translation Rotation

  36. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究

  37. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究

  38. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究

  39. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究 • 跨膜片断M1M4始终采用-螺旋结构。 • 五个亚基之间存在非对称、非协同相对运动。 • M2既有相对运动也有自身的构象变化，但这种相对运动和自身构象变化并不具有协同性。 • M4的构象变化整体趋势是与磷脂层的疏水匹配作用增加 。

  40. 烟碱乙酰胆碱受体离子通道的构象研究 J. AM. CHEM. SOC. 2005, 127, 1291-1299

  41. 致 谢 感谢导师蒋华良研究员和沈建华研究员 感谢DDDC所有老师和同学 感谢Israel Silman, Joel L. Sussman, Francisco J. Barrantes 和马剑鹏教授 感谢江南计算机研究所和上海超级计算中心

  42. Thank you

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