1. trimestri UH-skriining : NT - oluline ja probleemiderohke marker

1. 1. trimestri UH-skriining : NT - oluline ja probleemiderohke marker Karin Asser 29. november 2008

2. Ian Donald 1958

3. Ultraheliuuringud Eestis • Esimene reaalajas UH uuring Eestis 1984. a. • 2001. a. oli Eesti haiglates 185 UH aparaati • 2006. a. teostati 115 600 günekoloogilist UH uuringut: vanuserühmas 15 – 69 a. uuring igale neljandale naisele • 2006. a. teostati 56 760 rasedatele UH uuringut: 3,8 uuringut iga sünnitaja kohta

4. II trimestri plaaniline ultraheliuuring • Eestis alustatud 1987. a. • 1992 29,6 % • 1997 71,7 % • 2002 87,2 % • 2007 93,8 %

5. Amniotsenteesid (AC) Eestis 2007. a. diagnoositi sünnieelselt 29 DS juhtu (70,7 %)

6. Amniotsentees … • On kallis – 5418 EEK • UH uuring koos punktsiooniga – 589 EEK • Kromosoomide uuring – 4829 EEK • Raske valik rasedale • Suurendab raseduse katkemise riski

7. AC ja raseduse katkemine • Raseduse katkemise riskiks amniotsenteesi korral peetaks tavaliselt 1:100 – 1:200 • Uuemad uuringud näitavad tunduvalt madalamat raseduse katkemise riski, tõenäoliselt tänu parema UH aparatuuri kasutamisele • Amniotsenteesist põhjustatud raseduse katkemise piiriks loetakse 24. rasedusnädalat

8. AC ja raseduse katkemine • Eddleman 2006 (First And Second Trimester Evaluation of Risk for Aneuploidy trial) • 35 003 rasedat (1999 – 2002) • 3 096 AC, katkemine 1,0% • 31 907 ilm AC, katkemine 0,94% • AC tõstis raseduse katkemise riski 1,1 korda • Odibo 2008 • 51 557 rasedat (1990 – 2006) • 11 746 AC, katkemine 0,97% • 39 811 ilma AC, katkemine 0,84% • erinevus 0,13%, raseduse katkemine 1:769 AC kohta

9. Ajaloost • 1970. aastatel oli ≥ 35 a. sünnitajaid ~ 5%, nüüd on ≥ 35 a. kuni 20% sünnitajatest, vanuseriski piiri on nihutatud 37 – 39 aastani • 70 % SD lastest sünnib noorematel emadel • Otsitakse loote kromosoomihaiguste markereid, et vähendada invasiivsete protseduuride hulka • 1980. aastate lõpust on kasutusel fetoplatsentaarsete hormoonide määramine ema vereseerumis, piir kõrge ja madala riski vahel on statistiline määratlus: kõrgenenud riski gruppi asetatakse 5 % uuritutest, mis praktikas tähendab SD riski 1:300 või rohkem • 1990. aastatest lisandunud NT mõõtmine • 2. trimestri UH “pehmed markerid”

10. Ultraheliuuring -terminoloogiast Raseduse 2. trimester – “nuchal fold” NF B.Benacerraff 1988 Raseduse 1. trimester – “nuchal translucency” NT K.Nicolaides 1992

11. Mis on NT NT – nuchal translucency - raseduse 1. trimestris sonograafiliselt nähtav vedelikukogum loote kuklapiirkonna nahaaluskoes

12. NT tekkepõhjused • Loode võtab tavaliselt emakas horisontaalasendi • Kaela nahk on suhteliselt lõtv • Lümfisüsteem ei ole veel täielikult arenenud • Platsenta perifeerne resistentsus on kõrge

13. NT tekkemehhanismid • NT tekkemehhanismide osas ei ole täit selgust • NT läbimõõdu suurenemine võib esineda näiliselt väga erinevate patoloogiate korral (südamerikked, diafragma song, skeleti anomaaliad, rida geneetilisi sündroome) – üheks hüpoteesiks häired A vitamiini ainevahetuses • Vähe on teada vedeliku ainevahetusest enne 11. rasedusnädalat: vedeliku retensioon → hemodünaamika häired → kasvufaktorite produktsiooni häired → südamerikked • Ei ole selge ebanormaalse verevoolu tekkemehhanismid d. venosuses • Ekstratsellulaarse maatriksi muutund koostis DS korral

14. Loote kromosoomihaiguste riski hindamise võimalusi Kõikidele testidele lisandub riskitegurina ema vanus. Vale-positiivsete tulemuste hulk 5 %

15. Võtmeküsimus - NT mõõtmine • NT on kõigi kombineeritud ja integreeritud riski kalkulatsiooni testide olulisim osa • NT mõõtmine on ainus sünnitusabi-UH uuring, mille teostamiseks on kehtestatud rahvusvaheliselt aktsepteeritud reeglid, toimub akrediteerimine ja tulemuste audit

16. NT mõõtmise reeglid • Uuringu aluseks FMF poolt kehtestatud reeglid http://www.fetalmedicine.org/f-fmf.htm • Uuring teostatakse kui loote pikkus on 45 – 84mm • KB ei ole soovitav enne 11. rasedusnädalat • Mõned olulised loote väärarendid ei ole diagnoositavad enne 11. rasedusnädalat • Peale 14. rasedusnädalat vedeliku kogunemine loote kuklapiirkonnas väheneb • Suurema raseduse korral NT mõõtmine ebaõnnestub • Sobivaim aeg 12. – 13. rasedusnädalal

17. Mis on “normaalne” NT ? • NT läbimõõt suureneb raseduse kasvades • NT läbimõõt lisatakse riski faktorina ema vanuseriskile • Väike NT läbimõõt vähendab SD riski, suur NT läbimõõt tõstab seda oluliselt • NT suurenemist > 3 mm esineb ~ 1 % loodetest

18. NT mõõtmistulemuste kasutamine • NT läbimõõdu suurust DS riski hindamisel võib interpreteerida ainult juhul kui mõõtja on koolitatud ja akrediteeritud ning tulemused pidevalt auditeeritud. • NT mõõtmise tulemust ei tohi kasutada ilma biokeemiliste markeriteta v.a. mitmikrasedus.

19. NT mõõtmise standardiseerimise ja serti-fitseerimise kontseptsioon on algselt kohanud olulist vastuseisu mitmel pool maailmas, sest on harjutud mõtlema ultraheliuuringust kui “kunstist”, mitte kui ühest paljudest “tavalistest” laboratoorsetest analüüsidest • On täiesti tavaline ja aktsepteeritud, et laboratoorsed uuringud vajavad standardiseerimist ja kvaliteedi kontrolli • NT läbimõõt on riski arvutamise algoritmi üks osa võrdväärselt vereseerumi näitajatega, ning seetõttu tuleb selle mõõtmist käsitleda samasuguse rangusega (Evans M.I., Nicolaides K.H. 2008)

20. NT mõõtmisest Eestis • Eesti Perinatoloogia Seltsi aastakoososlek Jänedal 27.09.2002 • Riski kalkulatsiooni tarkvara puudus • NT mõõtmise kasutamine skriininguna on küsitav • NT läbimõõdu normi ülemiseks piiriks on 3 mm sõltumata raseduse suurusest • TÜ Naistekliinikus 1999 – 2002 dokumenteeritud 659 NT mõõtmist

21. NT mõõtmisest Eestis • 2004. a. Meditsiinigeneetika Keskuse poolt korraldatud esimene seminar, mis andis ülevaate NT mõõtmise teoreetilisest osast • Iga NT mõõtja peaks olema läbinud FMF koolituse ja saanud akrediteeringu • 2005. a. SeD juhend pakkus võimalust nn “kohaliku” akrediteeringu saamiseks • Alates sellest ajast on olnud võimalus esitada oma pilte hindamiseks “kohaliku” akrediteeringu saamiseks

22. Tulemus • 4 FMF akrediteeringuga arsti • 11 “kohaliku” akrediteeringuga arsti • 2007. a. Lõuna-Eestis 7 inimese poolt tehtud 1352 NT mõõtmist • Fertilitas ~ 600 mõõtmist Miks nii vähe? • LTKH? ITKH?

23. Aparatuur • NT läbimõõdu nõuetekohaseks mõõtmiseks on vajalik aparatuur, mis võimaldab kujutise piisavat suurendamist • Sobiva aparatuuri puudumine on olnud takistuseks mõnes piirkonnas • Probleem võib olla aparatuuri kasutuskorras

24. Motivatsiooni puudus • NT mõõtmise korrektsus sõltub • Koolitusest • Kehtivast standardist kinnipidamisest • Mõõtja motiveeritusest • Kui mõõtmistulemusest sõltus AC teostamise otsus, õnnestus mõõtmine 99 % ning NT oli suurenenud 76,8 % DS loodetest. Kui AC mõõtmisest ei sõltunud, õnnestus mõõtmine 75 % ning NT oli suurenenud 38,4 % DS loodetest (Nicolaides 2004)

25. Akrediteerimine • Uues SeD juhendis (2008) nõutav FMF akrediteering • Teoreetiline FMF kursus • Praktiline väljaõpe, hea tulemuse saavutamiseks kuluv uuringute arv on erinev • Transabdominaalse uuringu korral 60 – 80 uuringut • Transvaginaalse uuringu korral 100 uuringut • 10 pildi esitamine • Senistel tingimustel akrediteeritud arstid võivad tööd jätkata

26. Audit – 6 kuud peale akrediteerimist, edaspidi 1x aastas • Iga teostaja mõõtmistulemuste jaotumine normkõveral • 5 juhuslikult valitud ülesvõtte hindamine • 1x kuus soovitav sisemine audit töökohal: 3 pilti juhuvalikul • FMF/USA: kvaliteedi kontroll ei näita mitte ainult uuringu teostaja professionaalsust vaid ka tema huvi selle töö vastu

27. NT mõõtmistulemuste audit

28. Mõõtmisvea põhjused • Vähese kogemuse korral mõõdetakse NT väiksemaks • Erinevates uuringutes on näidatud, et esimese aasta jooksul mõõdetakse NT süstemaatiliselt väiksemaks, kogemuse kasvades tulemused paranevad • Peamiseks “allahindamise” põhjuseks on kujutise ebapiisav suurendamine • Mida kallim (parem) aparatuur, seda kergem ja kiirem on mõõtmine, paremad võimalused suurendamiseks

29. Mõõtmisvigade tulemused • 13 887 kliiniliselt dokumenteeritud uuringu matemaatilise modelleerimise tulemusena on tõestatud, et NT läbimõõdu süstemaatiline allahindamine 0,5 mm võrra vähendab DS avastamise määra 18%. Saavutamaks testi sama tundlikkus, tuleks kõrge riski piir nihutada 1:300-lt 1:556-le. • Seetõttu on mitmetes FMF poolt läbiviidud uuringutes tulemused paremad kui teistes keskustes (Evans,M.I. Nicolaides,K.H.,2008)

30. Piltide audit • Hea tava kohaselt peaks iga NT mõõtmise pildi arhiveerima • Ülesvõtete subjektiivne hindamine ei anna alati head tulemust isegi kui hindaja on saanud spetsiaalse väljaõppe • Hindamine peab olema standardiseeritud • Hindama peaks mitu sõltumatut eksperti • Teostaja enesehinnang - seesmine • Teadmine välise auditi olemasolust parandab ülesvõtete kvaliteeti

32. 2008. a. SeD juhendi võrdlus teiste maadega • EUROCAT- uuringu andmetel 2004. a. 18 vaadeldud Euroopa riigist enamuses on loobutud ema vanusest kui ainsast DS riskitegurist, ning rasedatele pakutakse erinevaid testide kombinatsioone (BJOG, 2008; 115: 689-696) • Erinevaid testide kombinatsioone pakkuv juhend USA-s – jaanuar 2007 (Obstet Gynecol. 2007;109:217-228) • Sama Kanadas – veebruar 2007 (JOGC 2007; 29(2): 146-179)

33. Taani näide • 2007. a. on ainus riik maailmas, kus NT mõõtmine on kättesaadav kõigile rasedatele • Kombineeritud test alates 2004.a. • Aastas ~ 65 000 sünnitust • FMF koduleheküljel 190 akrediteeritud NT mõõtjat

34. Invasiivsete protseduuride hulk Taanis 4.8% 12.2%

35. Down´i sündroomi diagnostika Taanis

36. 1. trimestri UH uuring – mitte ainult Down´i sündroom ! • Raseduse suuruse täpsustamine • Koriaalsus ja amniaalsuse selgitamine mitmikraseduse korral • Olulisemate loote väärarendite avastamine • NT läbimõõt on oluline informatsioon 2. trimestri UH uuringu teostamisel • Teiste kromosoomihaiguste avastamine

37. Väärarendite seos NT läbimõõduga (Becker 2006) • 3094 uuringut, väärarendeid 2,8 % • NT < 2,5 mm 90,1 % loodetest • Väärarendite sagedus 1,0 %, nendest diagnoositud 51,9 % • NT > 2,5 mm 9,9 % loodetest • Väärarendite sagedus 19,3 %, nendest diagnoositud 98,3 %

38. Südamerikked • Mida suurem NT läbimõõt, seda suurem on südamerikke risk: • 3,5 – 4,5 mm – 4% • > 6,5 mm - 26% • Sagedasemad rikked: aordi koarktatsioon, AVSD, TOF

39. Kogemuse omandamine väärarendite avastamiseks • 700 uuringut aastas, piisav kogemus omandatakse 3 – 4 aasta jooksul (Taipale, 2003) • 1000 uuringut aastas (Becker, 2006)

40. Informatsioon patsiendile • NT mõõtmise tulemus on sageli rasedale raskesti mõistetav. • Tulemus ei ole “normaalne” või “ebanormaalne” vaid on osa erinevate haiguste riski hindamisest. • Mida suurem on NT läbimõõt, seda kõrgem on DS ja erinevate väärarendite risk. • Vaid täiendavad uuringud (CVS, AC, UH) saavad anda kindla vastuse.

41. Suur NT läbimõõt - prognoos

42. 2005 2006

43. Kokkuvõte • 2008. a. SeD juhend pakub erinevaid võimalusi loote kromosoomihaiguste riski hindamiseks, see teeb patsiendi informeerimise keerulisemaks • Eestis on suur hulk kogenud UH teostajaid, paljud nendest teevad ka 1. trimestri uuringut (mõõdavad NT läbimõõtu), kuid mingil põhjusel ei ole nad oma tegevust akrediteerinud • Arvestades suurt rasedate UH uuringute hulka, ei saa öelda, et selleks tegevuseks ei ole raha

44. Valikud Kas jätkame endist viisi, suuren-dades mittevajalike invasiivsete protseduuride hulka või korraldame kõiki reegleid järgiva NT mõõtmise, et pakkuda rasedatele erinevaid testide võimalusi loote kromosoomihaiguste skriininguks