肿瘤分子靶向治疗

1. 肿瘤分子靶向治疗 南方医院肿瘤中心 NFHOC.COM 谢剑明

2. 分子靶向治疗定义 • 肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。 • 分子靶向治疗药物特点：特异性地作用于肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞；对正常组织细胞的毒性很小。

3. 利妥西单抗—美罗华 • RITUXIMAB，美罗华是一种鼠/人嵌合的单克隆抗体，能够与跨膜CD20抗原特异性结合，此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞、但在造血干细胞、原B细胞、正常血细胞或其他正常组织中不存在。 • CD20在B细胞淋巴瘤中有95%表达。 • 机制：美罗华与CD20结合引起B细胞溶解，包括CDC（补体依赖的细胞毒作用）、ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）。此外美罗华可使耐药的B淋巴细胞系对某些化疗药物再次敏感。

4. 利妥西单抗—美罗华 • 适应症：治疗复发或化疗耐药 的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤。一般联合CHOP方案生物化疗，可也单药使用。 • 用法及用量：成人推荐剂量：375mg/m2 • 生理盐水或5%葡萄糖溶液，稀释浓度为1-4mg/ml。 • 治疗前使解热镇痛药或抗组胺药。本科常用地塞米松15mg静滴及苯海拉明20mg肌注预防过敏反应。

5. 利妥西单抗—美罗华 • 不良反应：细胞因子释放综合征：常见于输注开始后1-2小时，主要表现发热、寒战，其它还有面色潮红、血管性水肿、恶心、皮疹、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难等。 • 处理：减慢输液速度，严重者需停药；使用糖皮质激素。

6. 曲妥珠单抗—赫赛汀 • Herceptin (赫赛汀）:Trastuzumab • 赫赛汀为一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。 • HER2（C-erbB2)编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量约185kDa。 • 乳腺癌25-30%患者HER2为高表达。 • HER2检测方法有ELISA和FISH（荧光原位杂交）

7. 曲妥珠单抗—赫赛汀 • 曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞增殖。另可介导ADCC。 • HER2过表达患者预后较差。 • 适应症：HER2过表达的转移性乳腺癌，可单药，也可联合化疗化药（泰素、诺维本等）行生物化疗。

8. 曲妥珠单抗—赫赛汀 • 用法及用量：首剂4mg/kg，90分钟滴完，以后每周维持量2mg/kg，30分钟滴完。 • 生理盐水250ml配制，不可使用5%葡萄糖。 • 用药前使用抗组胺药 • 一般不良反应：寒战、发热、胸腹背痛、乏力、感冒样症状。 • 心血管系统不良反应：血管扩张。

9. 曲妥珠单抗—赫赛汀 • 消化系统不良反应：厌食、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气、恶心、呕吐。 • 代谢系统不良反应：周围水肿 • 肌肉骼：关节痛、肌肉痛 • 神经系统：焦虑、抑郁、眩晕、失眠、感觉异常、嗜睡。 • 呼吸系统：哮喘、咳嗽、呼吸困难 • 皮肤：搔痒、皮疹

10. 酪氨酸激酶抑制剂—格列卫 • 格列卫：（GLIVEC，伊马替尼，STI571） • 格列卫于2001年5月经FDA快速审批规则批准用于治疗晚期CML病人。当时，该药被作为二线用药，用于α-干扰素治疗失败的慢性期CML病人。 • 是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，选择性地抑制少数的相关的酪氨酸激酶，包括c-Kit、Bcr-Abl和血小板衍生的生长因子受体（PDGFR）。 • 格列卫结合于c-Kit的胞浆内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点，阻断磷酸基因由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移。对GIST的c-Kit（CD117）表达的肿瘤可以导致其细胞增殖的抑制和凋亡。

11. 酪氨酸激酶抑制剂—格列卫 • 用法及用量：我科主要用于实体瘤GIST，开始可以从200mg/日，逐渐加量至400mg/日。肿瘤控制后可逐渐减量至100-200mg/日维持。 • 推荐：早餐半饱后30分钟服药，并进500ml水。

12. 酪氨酸激酶抑制剂—格列卫 • 最常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50-60%），呕吐，腹泻、肌痛及肌痉挛，这些不良事件均容易处理。 • 所有研究中均报告有浮肿和水潴留，发生率分别为47-59%和7-13%，其中严重者分别为1-3%和1-2%。大多数患者的浮肿表现为眶周和下肢浮肿，也有报告为胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增加的，此时通常暂停药，用利尿剂或给予某些支持治疗。

13. 酪氨酸激酶抑制剂—格列卫 • 血液系统：中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）。 • 消化系统：恶心（56%）、呕吐（33%）、腹泻（24%）、消化不良（12%）。 • 皮肤和皮下组织异常 ：周身浮肿（30%）、皮炎/湿疹/皮疹（共25%）。 • 骨骼肌、结缔组织和骨异常 ：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（33%）、骨骼肌肉痛包括关节肿胀（25%）。 • 神经系统异常 ：头痛（11%）。 • 眼异常 ：结膜炎、流泪增多。

14. 酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼 • 吉非替尼—ZD1839（IRESSA，Gefitinib ） • 吉非替尼为选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。 • 抑制EGFR酪氨酸激酶活性可抑制肿瘤的生长、转移和血管生长，并促进肿瘤细胞凋亡。 • ZD1839可抑制EGFR过表达的肿瘤细胞生长。 • 静脉注射ZD1839被快速清除 • 目前使用均为口服制剂，口服吸收稳定 • 在体内分布广泛 • 平均消除半衰期为48小时

15. 酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼 • 吸收：服药后3-7小时血药浓度达到峰值 • 利用度：进展期实体肿瘤服药后药物利用度接近60% • 吸收影响因素：胃pH，>5时，吸收下降47% • 适应症：非小细胞肺癌，以亚洲人群、腺癌、非吸烟者、EGFR突变者疗效为佳。也用于其它肿瘤如：头颈部肿瘤、乳腺癌、结肠癌、食管癌、前列腺癌、卵巢癌、脑胶质瘤等。 • 用量：250mg/日。

16. 酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼 • 非小细胞肺癌总有效率： 58.7% (PR 15.9%; SD 42.8%) • 个案报告（1）：男，51岁，右肺癌，右侧胸腔、纵隔淋巴结、肝、骨广泛转移。曾行两周期化疗及全身转移灶广泛放疗。入院后行一次NP方案化疗后便出现严重骨髓抑制，不能再耐受化疗。右侧大量胸腔积液，为血性，反复抽液后胸水仍未能控制，出现严重呼吸困难，吸氧仍感呼吸困难。

17. 酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼 • 于2002年12月12日开始服用ZD1839，3天后呼吸困难症状改善，并停止吸氧，7天后可下床活动，15天后可行走200米以上，一月后可缓慢行走1公里。 • 至今未再出现过呼吸困难。 • 服药60天后复查CT胸腔积液较前减少，服药120天后CT示胸腔包裹性积液未再增加。 • PET显示肺部病灶阴性。

19. 酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼 • 个案报告（2）患者女性，69岁，右肺低分化腺癌，伴肺门、纵隔及左侧锁骨上淋巴结转移，并右侧股骨上段转移。行过两周期健择加伯尔定方案化疗后病情无好转。 • 今年1月开始接受ZD1839治疗，经治疗后两个月复查股骨转移灶消失，纵隔及左锁骨上淋巴结明显缩小。

21. 治疗前 治疗后

22. 酪氨酸激酶抑制剂—吉非替尼 不良反应： • 腹泻-48%（部分病人有脱水） • 皮疹-43% • 疮痤样皮疹-25% • 皮肤干燥-13% • 恶心-13% • 呕吐-12% • 转氨酶升高

23. 酪氨酸激酶抑制剂—埃罗替尼 • Tarceva（Erlotinib) • 机制及适应症均同IRESSA。

24. 酪氨酸激酶抑制剂—西妥昔 • IMC-C225（Cetuximab,Erbitux，爱必妥）100mg/50ml/支。由ImClone公司生产，曾因董事长瓦克萨尔和及其女儿玛莎·斯图尔特泄漏股票消息入狱而推迟上市，现由默克公司与英克隆公司共同销售。 • 西妥昔单抗靶点为EGFR，报道(Erbitux) 与依立替康(irinotecan) 联用，中位存活期为9.2个月。该项临床研究涉及1,147名患者，他们均为转移性结肠癌 。也可与FOLFOX方案联用用于治疗晚期结肠癌。

25. 酪氨酸激酶抑制剂—西妥昔 • 爱必昔，用量：400mg/m2，120分钟滴完，以后每周给药一次，剂量为250mg/m2，60分钟滴完。最大滴速不能超过5ml/min。2-8度保存，开启后应立即使用。 • FDA除批准结肠癌外，还批准用于头颈部鳞状细胞癌及非小细胞肺癌。 • 不良反应：痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等，其它不良反应还有白细胞下降和呼吸困难等，皮肤毒性反应（痤疮样皮疹、皮肤干燥、干裂）均可自然消退。

26. 抗肿瘤血管生成 • VEGF受体抑制剂，贝伐单抗—AVASTIN。 • 血管生成是肿瘤生长的一个重要条件，肿瘤患者常有血管内皮生长因子（VEGF）的高表达，因此VEGF抑制剂也就成为一种抗肿瘤的有效药物。基因技术公司研制了一种重组人抗VEGF配体的单克隆抗体（rhuMAb-VEGF），II、III期临床研究表明对非小细胞肺癌、结肠癌和乳腺癌等有一定疗效。 • 其它VEGF抑制剂还有VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂SU5416、SU6668和ZD6474等。

27. 抗肿瘤血管生成 • Avastin由罗氏公司和基因技术公司（Genentech）共同推出，被作为治疗结肠或直肠转移癌患者的一线药物，Avastin已获得美国食品与药物管理局（FDA）的加急批准，并于2004年2月在美国推出。 • 其它肿瘤如小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌和肾细胞癌均在临床试验中。

28. 抗肿瘤血管生成 • Avastin包装：100mg/4ml,400mg/16ml。 • 5mg/kg，稀释总量至100ml生理盐水，不可用葡萄糖稀释。首次90分钟滴完，第二次60分钟滴完，以后耐受好可减少至30分钟滴完。 • 联合化疗方案：伊立替康、IFL、FOLFIRI、FOLFOX4等。

29. 抗肿瘤血管生成 毒副反应： • 胃肠穿孔/伤口开裂，胃肠穿孔发生率2%； • 出血：严重的出血，有时是致命的。在一个小型的采用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为31%，而腺癌的发生率仅为4%，但单独采用化疗的无一例发生。近期发生过出血的患者不应接受阿瓦斯汀治疗。

30. 抗肿瘤血管生成 • 其它毒副反应：心肌酶谱升高、高血压、肾功能损害、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、口腔粘膜炎等。