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Interleuquina-6 e inflamación

Interleuquina-6 e inflamación. IL-6: Introducción. Miembro de la familia de citoquinas tipo IL-6 Activa genes blanco involucrados en la diferenciación, sobrevida, apoptosis y proliferación 1 Polipéptido pequeño del grupo de las citoquinas 2 Ovillo de 4 hélices 2

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Interleuquina-6 e inflamación

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  1. Interleuquina-6 e inflamación

  2. IL-6: Introducción • Miembro de la familia de citoquinas tipo IL-6 • Activa genes blanco involucrados en la diferenciación, sobrevida, apoptosis y proliferación1 • Polipéptido pequeño del grupo de las citoquinas2 • Ovillo de 4 hélices2 • Estructura estabilizada por puentes disulfuro intramoleculares2 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314.

  3. IL-6: Múltiples fuentes y blancos Célula T Macrófago Célula B Sinciciotrofoblasto Fibroblasto Queratinocito epidérmico Monocito Célula endotelial Célula mesangial IL-6 Célula T Célula B Célula progenitora hematopoyética Megacariocito Célula PC12 Queratinocito Célula mesangial Hepatocito Osteoclasto Célula del mieloma PCR Fibrinógeno SAAetc. Diferenciación de células neurales Producción de plaquetas Activación Diferenciación Formación de colonias de células blásticas de múltiples líneas Proliferación Producción de Ig Naka T, et al.Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233–S242.

  4. Inducción de autoanticuerpos, FR Hipergammaglobulinemia IL-6: Actividades biológicas Producción de proteínas de fase aguda (por ej. PCR) y hepcidina Células B Hepatocitos Maduración de megacariocitos Activación de células T IL-6 Trombocitosis Inducción de moléculas de adhesión Activación de osteoclastos resorción ósea Diferenciación de monocitos a macrófagos Adapted from Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259.

  5. señalización de IL-6: El complejo del receptor de IL-6 (IL-6R) tiene varias subunidades • Receptor de IL-6 expresado en membrana (mIL-6R)1 • Expresión restringida a unos pocos tipos de células2 • Glucoproteína 130 (gp130) subunidad de transducción de señales1 • Expresión ubícua3 mIL-6R gp130 Señalización clásica de membrana 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314; 2. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80:227–236; 3. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20.

  6. Señalización de IL-6: Trans-señalización vía el IL-6R soluble • IL-6R soluble (sIL-6R) está formado por: • Diseminación de mIL-6R • Empalme alternativo de ARNm1,2 • El complejo IL-6/sIL-6R interactúa con la gp130 expresada en membrana induciendo señalización (trans-señalización)3 • El IL-6/sIL-6R activa a células que no expresan IL-6R en membrana3,4 sIL-6R gp130 Trans-señalización 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314; 3. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res 2005; 25:241–253; 4. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80:227–236.

  7. IL-6 IL-6 Señalización de IL-6: señalización vía receptores expresados en membrana versus receptores solubles mIL-6R sIL-6R gp130 gp130 Señalización clásica de membrana Trans-señalización

  8. IL-6 IL-6 mIL-6R mIL-6R gp130 gp130 Ensamblado estructural del complejo de señalización hexamérico de IL-6 humana funcional

  9. IL-6 IL-6 mIL-6R mIL-6R gp130 gp130 Ensamblado estructural del complejo de señalización hexamérico de IL-6 humana funcional

  10. 30,100 30,000 700 600 Proteína C-reactiva 500 Amiloide A sérico Cambio en la concentración de proteínas de proteínas plasmáticas (%) 400 Haptoglobina 300 Fibrinógeno 200 100 C3 0 Transferrina Albúmina 0 7 14 21 Tiempo después del estímulo inflamatorio (días) El hígado: La IL-6 es el principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda • La inflamación está generalmente acompañada de una reacción sistémica conocida como respuesta de fase aguda, la cual está caracterizada por una rápida alteración en los niveles de varias proteínas plasmáticas. • IL-6 es el principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda, incluyendo PCR Gabay C and Kushner K. N Engl J Med 1999; 340:448–454.

  11. Control IL-6 (2.5 ng/ml) IL-6 (5 ng/ml) IL-6 (10 ng/ml) El hígado: la IL-6 estimula la secreción de PCR in vitro por los hepatocitos • La línea celular del hepatoma, HepG2, puede usarse como un modelo in vitro de hepatocitos humanos normales1 • IL-6 estimula la secreción de PCR de manera dependiente de dosis1 200 150 Media de PCR (células ng/24 h/106 HepG2) 100 50 0 1 2 3 4 5 1 Tiempo (días) 1. Depraetere S, et al. Agents Actions 1991; 34:369–375.

  12. Metabolismo del hierro: La sobreproducción de IL-6 causa anemia • El aumento de las concentraciones de IL-6 sérica se correlacionan con anemia en pacientes con AR1 • Las infusiones de IL-6 inducen anemia en modelo de ratas2 8 10,5 Control 6,8 7 IL-6 p=0,0001 10 6 9,5 5 3,9 9 IL-6 sérica (pg/ml) 4 Hb (mmol/l) 8,5 3 * * 8 *p<0,01 2 * 7,5 1 * Tratamiento 0 7 Anémicos No anémicos 0 5 10 15 20 25 Tiempo (días) 1. Voulgari P, et al. Clin Immunol 1999; 92:153–160; 2. Jongen-lavrencic M, et al. Clin Exp Immunol 1996; 103:328–334.

  13. La IL-6 causa anemia en inflamación crónica por inducción de la producción de hepcidina por los hepatocitos • La hepcidina inhibe: • Liberación de hierro de los macrófagos (bloqueo retículoendotelial)1,2 • Absorción de hierro dietético (deficiencia de hierro)1,2 Inflamación Macrófago liberación de hierro Hepcidina IL-6 Macrófago Hepatocitos Absorción intestinal de hierro 1. Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253; 2. Nemeth E, et al.J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.

  14. Metabolismo del hierro: la inhibición de la función del receptor de la IL-6 aumenta los niveles de hemoglobina Control Inhibición de IL-6R 14 13 Hemoglobina (g/dl) 12 11 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Tiempo (semanas) Smolen J, et al. Lancet 2008; 371:987–997.

  15. TH1 Efectos inmunes: la IL-6 juega un papel en la proliferación y diferenciación de células B Células dendríticas Rango de citoquinas incluyendo IL-6 TH0 Produce citoquinas IL-6 Producción de Ig Célula plasmática Célula B Célula B activada Diferenciación/proliferación Jego G, et al.Curr Dir Autoimmun. 2005; 8:124–139.

  16. TH17 Treg TH0 TH2 TH1 Efectos inmunes: El papel de la IL-6 en la diferenciación de células T colaboradoras (“helper”) IFNγ IL-12 IL-4 TGFβ TGFβ IL-6 Enfermedad autoinmune 1. Mangan PR, et al. Nature 2006; 441:231–235; 2. Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238.

  17. – + + + – – TH17 Treg TH0 Efectos inmunes: la IL-6 promueve la generación de células TH17 a expensas de las células Treg IL-6 IL-6 TGFβ TGFβ IFNγ Autotolerancia Enfermedad autoinmune Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238.

  18. Efectos inmunes: IL-6/sIL-6R contribuyen al reclutamiento de leucocitos en los sitios inflamatorios • IL-6/sIL-6R aumentan el reclutamiento de leucocitos por: • Producción activante de un subgrupo de quimoquinas por células endoteliales1 • Estimulación de la expresión de moléculas de adhesión1 • IL-6 apoya el reclutamiento de neutrófilos2 r2=0,774 4.000 p<0,01 2.000 IL-6 (pg/mL) 0 0 20 40 60 80 Neutrófilos adherentes 1. Romano M, et al. Immunity 1997; 6:315–325; 2. Lally F, et al. Arthritis Rheum 2005; 52:3460–3469.

  19. Metabolismo óseo: la inhibición de la función de la IL-6 puede prevenir las anomalías óseas en ratones • Los ratones transgénicos con niveles elevados de IL-6 desde el nacimiento tienen una menor tasa de crecimiento • Los ratones adultos son 30–50% más pequeños que los controles de la misma camada1 • La IL-6 reduce los niveles de la hormona de crecimiento IGF-I1 • La neutralización de la IL-6 corrige el defecto de crecimiento2 • Estos datos sugieren que la IL-6 desempeña un rol importante en el fracaso del crecimiento en niños con enfermedades inflamatorias crónicas • Por ejemplo, artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) 1. De Benedetti F, et al. Horm Res 2002; 58:24–27; 2. De Benedetti F, et al. J Immunol 2001; 166:4334–4340.

  20. Metabolismo óseo: la inhibición de la función de IL-6 puede prevenir la pérdida de hueso en ratones • Los ratones deficientes en IL-6 están protegidos de la pérdida de hueso causada por depleción de estrógenos Tipo salvaje Deficiente en IL-6 0 –10 –20 Cambio en el volumen óseo (%) –30 p<0,05 –40 –50 –60 Poli V, et al. EMBO 1994; 13:1189–1196.

  21. * * * * 0 5 10 20 40 Metabolismo óseo: IL-6 induce destrucción articular local a través de la activación de osteoclastos 200 • La formación de células tipo osteoclastos in vitro es inducida por IL-6 y sIL-6R1 • El líquido sinovial de pacientes con AR puede inducir la formación de células tipo osteoclastos in vitro1 • Efecto bloqueado por neutralización de la señalización del IL-6R • La IL-6 puede inducir formación de osteoclastos en células CMSP in vitro2 *p<0,05 150 Media de células tipo osteoclastos/pocillo (n) 100 50 0 hIL-6 (ng/ml) 1. Kotake S, et al. J Bone Miner Res 1996; 11:88–95; 2. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7.

  22. 16 12 Media de VEGF (x102 pg/ml) 8 4 0 IL-6/sIL-6R – – + + + + IL-1 – + + + + + TNF- – + + + + + – – – Inhibidores TNF- IL-6R IL-1R Pannus: La IL-6 puede contribuir a la destrucción articular por estimulación de la producción de VEGF • IL-6 estimula la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de las células sinoviales • Los elevados niveles séricos de VEGF en AR se normalizaron por la inhibición de IL-6R Nakahara H, et al. Arthritis Rheum 2003; 8:15221–1529.

  23. Metabolismo óseo: IL-6 y osteoporosis sistémica • La osteoporosis se caracteriza por la disminución de la masa ósea y la disrupción de la arquitectura ósea1 • Se asocia con mayor fragilidad ósea y riesgo de fracturas • Los estrógenos cumplen un papel protector • Vinculación a IL-61 • Los niveles séricos de IL-6 predicen la pérdida de hueso en mujeres posmenopáusicas • El incremento en sIL-6R luego de la ooforectomía puede ser evitado mediante el tratamiento con estrógenos • La terapia de reemplazo hormonal disminuye los niveles séricos de sIL-6R en mujeres posmenopaúsicas • La osteoporosis es una característica común de las enfermedades inflamatorias tales como la AR y la AIJs 2 1. Carlsten H, et al. Immunol Rev 2005; 208:194–206; 2. Lipsky PE. Arthritis Res Ther 2006; 8(Suppl 2):S4.

  24. Eventos cardiovasculares (EC): fuerte asociación entre inflamación sistémica y ECV • Los niveles de mediadores inflamatorios (reactantes de fase aguda) son mayores en pacientes con coronariopatías (EC)1,2 • Los pacientes con enfermedades inflamatorias, tales como la AR, experimentan una tasa marcadamente alta de ECV y mayor mortalidad CV.3,4 • En la AR activa, la mayoría de las muertes CV se deben a aterosclerosis acelerada4 1. Woods A, et al. European Heart Journal 2000; 21:1574–1583; 2. Dessein PH, et al. Arthritis Res 2002; 4:R5; 3. Del Rincon I, et al. Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745; 4. Georgiadis AN, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82. EC= Coronariopatía CV= Cardiovascular ECV= Enfermedad cardiovascular

  25. Eventos CV: la IL-6 está implicada en el desarrollo de coronariopatías (EC) • La IL-6 es el inductor dominante de la PCR1 la cual estimula a los macrófagos para producir factor tisular– un pro-coagulante encontrado en las placas ateroscleróticas2 • La IL-6 induce trombocitosis3 • Los niveles de IL-6 predicen los resultados luego de la internación por angina inestable3 Resultados de acuerdo a los niveles de IL-6 48 horas después de la internación por angina inestable 80 60 IL-6 (pg/l) 40 20 0 Buenos resultados Angina refractaria IAM y muerte 1. Biasucci LM, et al. Circulation 1999; 99:2079–2084; 2. Georgiadis AN, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82; 3. Choy E, et al. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405–415. IAM = infarto agudo de miocardio

  26. Eventos cardiovasculares: IL-6 y metabolismo lipídico • La IL-6 incrementa el nivel de triglicéridos durante la inflamación (hipertrigliceridemia) • La IL-6 puede estimular la síntesis de ácidos grasos hepáticos y la lipolisis del tejido adiposo • Los elevados niveles de VLDl de origen hepático son característicos durante la inflamación • El metabolismo del colesterol está alterado por la IL-6 durante la inflamación • El colesterol total sérico está disminuido • La IL-6 incrementa la síntesis de colesterol pero disminuye su secreción VLDL=Lipoproteína de muy baja densidad KhovidhunkitW, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196.

  27. Eventos cardiovasculares: contribución de la IL-6 al riesgo cardiovascular • La IL-6 disminuye el colesterol total por reducción de los niveles de HDL y de LDL.1 Los estudios sugieren que • La disminución de HDL cardioprotectora es más pronunciada que la reducción de LDL y el colesterol2 • Las altas concentraciones de HDL están asociadas con una reducción significativa de los niveles de IL-63 • La IL-6, por lo tanto, puede elevar el riesgo CV por alteración de las tasas de • ApoB:ApoA • Colesterol total:HDL • HDL:LDL • La IL-6 reduce también la actividad de la lipoproteínlipasa en el tejido adiposo, produciendo elevados niveles de triglicéridos circulantes2 1. KhovidhunkitW, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196; 2. Woods A, et al. European Heart Journal 2000; 21:1574–1583; 3. Popa C, et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:303–305. HDL = Lipoproteína de alta densidad LDL = Lipoproteína de baja densidad

  28. IL-6 y trastornos inflamatorios: enfermedad de Castleman • Trastornos linfoproliferativos raros y atípicos1 • Caracterizados por linfadenopatía sistémica • La IL-6 desregulada está implicada en la patogénesis de la enfermedad • En la enfermedad de Castleman, la IL-6 es producida por células presentes en los ganglios linfáticos y estimula el crecimiento de los ganglios linfáticos2 • Muchas afecciones sistémicas pueden atribuirse a la IL-61 • Pérdida del apetito • Pérdida de peso • Sudoración nocturna • Decaimiento 1. Nishimoto N, et al. Blood 2005; 106:2627–2632; 2. Yoshizaki K, et al. Blood 1989; 74:1360–1367.

  29. 25 20 15 Eje más corto de los ganglios linfáticos tinflamados (mm) 10 5 0 Inicial 4 meses 1 año IL-6 y trastornos inflamatorios: la inhibición del IL-6R es efectiva en la enfermedad de Castleman Nishimoto N, et al. Blood 2005; 106:2627–2632.

  30. IL-6 en AR: Elevados niveles de IL-6 y de sIL-6R se correlacionan con actividad de la enfermedad • Los elevados niveles séricos de IL-6 y sIL-6R se correlacionan con la etapa de la enfermedad en la AR1 • La IL-6 está asociada con aumento del factor reumatoideo2 • El sIL-6R se correlaciona con infiltración leucocitaria2 • IL-6 y sIL-6R se correlacionan con la gravedad de la destrucción articular2 Concentración sérica de sIL-6R (ng/mL) 60 90 Concentración sérica de IL-6 (pg/ml) IL-6 sIL-6R 80 55 70 50 60 50 45 40 40 30 20 35 10 30 0 Etapa 1/2 Etapa 3 Etapa 4 Controles sanos 1. Robak T, et al. Mediators Inflamm1998; 7:347–353; 2. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res2005; 25:241–253.

  31. IL-6 en AR: Correlación de la disminución de la IL-6 con la actividad de la enfermedad durante el tratamiento con DMAR Disminución de las articulaciones activas (n) Disminución de la duración de la rigidez matinal (h) 5 25 4 20 3 15 2 10 1 RRank=0,6561 p<0,005 5 0 RRank=0,7608 p<0,005 0 –1 –5 –2 –20 –10 0 10 20 30 40 50 60 –20 –10 0 10 20 30 40 50 60 Disminución de la IL-6 (pg/ml) Disminución de la IL-6 (pg/ml) Straub RH, et al. Br J Rheumatol 1997; 36:1298–1303.

  32. IL-6 en AR: Panorama de los efectos articulares y sistémicos • Efectos articulares • La IL-6 induce producción de VEGF, que contribuye a la formación de pannus • Maduración y activación de osteoclastos estimulada por IL-6 • La IL-6 media también el impacto de la inflamación crónica a través del reclutamiento leucocitario • Efectos sistémicos • La IL-6 es el principal estimulador de las proteínas de fase aguda en el hígado e induce proliferación hepatocítica • Se ha demostrado la clara asociación entre IL-6 y la anemia de las enfermedades inflamatorias • IL-6 puede estimular la síntesis de ácidos grasos hepáticos y la lipólisis en tejido adiposo

  33. Sinoviocitos VEGF Células endoteliales Formación del pannus Resorción ósea por activación de osteoclastos IL-6 en AR: efectos articulares IL-6 Reclutamiento leucocitario Destrucción articular Inflamación crónica

  34. IL-6 en AR: efectos sistémicos Hígado La respuesta de fase aguda Proteínas de fase aguda IL-6 Producción de Hepcidina Anemia Osteoporosis Sistémica Alteraciones en el metabolismo lipídico

  35. IL-6: un amplio rango de actividades biológicas • La IL-6 es una citoquina multifuncional con un amplio rango de actividades biológicas • La señalización puede ocurrir vía un receptor expresado en membrana o un receptor soluble (trans-señalización) • La IL-6 modula numerosos procesos incluyendo la respuesta de fase aguda por el hígado, el metabolismo del hierro, la hematopoyesis, el metabolismo óseo y la enfermedad cardiovascular • La IL-6 también juega un papel significativo en enfermedades inflamatorias tales como la AR • La desregulación está implicada en la patogénesis de la destrucción articular local y las manifestaciones sistémicas

  36. IL-6: Resumen • Papel clave en la regulación de los factores inmunológicos que participan en la fisiopatología de la AR: • Células T, células B, osteoclastos • Puede perpetuar la respuesta autoinmune en la AR a través de la activación de TH17 • Es la citoquina más abundante en la articulación • Contribuye a la formación del pannus a través del efecto angiogénico mediado por VEGF • Induce erosión ósea a través de la activación de osteoclastos • Media la inflamación crónica a través del reclutamiento leucocitario • Media efectos sistémicos

  37. Respuesta de fase aguda Anemia Articular Aterosclerosis Célula B Hueso Cardiovascular Enfermedad de Castleman Colesterol Coronariopatía GP130 Hemoglobina Hepcidina IL-6R Inflamación Articulación Lípido mIL-6R Osteoporosis sIL-6 señalización Sistémico Trans-señalización Célula T VEGF Palabras clave

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