בלוטת התריס

2. בלוטת התריס • בלוטת התריס נמצאת בצוואר, מיידית מתחת ל Larynx, קרוב לחלק הראשון של הטרכיאה. • בבני אדם הבלוטה מורכבת משתי אונות המחוברות ע"י מקטע צר שנקרא Isthmus . • ברוב החיות שתי הבלוטות נפרדות. • ההורמונים של בלוטת התריס מיוחדים בזאת שהם מכילים iodine ( (I2שנכנס במזון או במים, בצורת יון iodide ((I-. • בלוטת התריס יש לה את היכולת ללכוד ולרכז יודיד, וגם לייצר את ההורמונים של הבלוטה בתוך חלבון שנקרא Thyroglobulin (TG).

3. בלוטת התריס

5. בלוטת התריס . המלצות ארגון הבריאות העולמי לכמות היודיד היומית: • מבוגר: g 150 ליום • משך תקופת ההיריון וההנקה: g 200 ליום • שנה ראשונה לחיים: g 50 ליום • גיל 1-6: g 90 ליום • גיל 7-12: g 120 ליום • מתחת ל g 50 ליום הבלוטה לא יכולה לסנתז את כמות ההורמון הדרושה. • מצב זה גורם להיפותירואידזם, והיפרטרופיה (Goiter) של הבלוטה.

6. בלוטת התריס • הבלוטה היא הגדולה מבין הרקמות המתמחות בהפרשת הורמונים. • היא שוקלת כ 20 גרם, ומפרישה את שני ההורמונים: T3 ו T4 (Thyroxine). • Thyroxine הוא התוצר העיקרי של הבלוטה. רובו הופך ברקמות ל T3 . . שני ההורמונים גורמים לאותם אפקטים ביולוגיים. .T3 כמעט פי 4 יותר פוטנטי מאשר , Thyroxineומשפיע בצורה יותר מהירה.

7. בלוטת התריס . קרוב ל90% מהורמון שנקשר לרצפטור הוא T3. • הבלוטה מיוחדת בזאת שהיא מייצרת כמות הורמונים שמספיקה לתקופת זמן ממושכת (2-3 חודשים). • שאר הרקמות מייצרות הורמונים לפי הצורך. • לכן כאשר הבלוטה מפסיקה לייצר הורמונים, האפקט הפיזיולוגי של מחסור זה נצפה רק אחרי כמה חודשים. • למה הכוונה?

8. בלוטת התריס • בלוטת התריס מכילה מספר רב שלfollicles . • כל זקיק מורכב משכבה אחת של תאי אפיתל שנקראים תאים פוליקולריים (follicle cells). • התאים הפוליקולריים מוקפים בחלל שנקרא follicle cavity, המלא בנוזל צמיג שנקרא colloid. • נוזל זה מכיל הרבה חלבונים, בעיקר Thyroglobulin, המכיל את ההורמונים של הבלוטה. חלבון זה מיוצר בתאים הפוליקולריים ומופרש לקולואיד. • כל זקיק מוקף ברשת של קאפילרות, דרכה הוא מקבל חומרי מזון וההורמונים המווסתים את פעילות הבלוטה, ולקאפילרות מופרשים תוצרי התאים וחומרי פסולת.

9. בלוטת התריס

10. בלוטת התריס

12. סנתיזה של הורמוני בלוטת התריס • שלבי הסינתזה: • הקליטה של יודיד (I-) לתוך הבלוטה. • חמצון היודיד, והיודנציה של טירוזין בתירוגלובולין. • הצמדה (Coupling) של שיירי יודוטירוזין ליצירת יודותירונין (Iodothyronine). • פרוטאוליזה של התירוגלובולין ושחרור T3 ו T4 לזרם הדם. • הפיכת T4 לT3 ברקמות הפריפריות.

13. הקליטה של יודיד • הקליטה של יודיד לתוך הבלוטה מתבצע ע"י טרנספורט ספציפי שנמצא בתוך הבלוטה NIS: Sodium-Iodide Symporter. • איזה סוג של טרנספורט זה? • התוצאה של קליטת היודיד: הבלוטה מסוגלת לרכז יודיד. • ריכוזו בתוך הבלוטה פי 20-50 מריכוזו בזרם הדם. • ריכוז זה יכול להיות פי יותר ממאה כאשר הבלוטה עוברת סטימולציה ע"יTSH .

14. הקליטה של יודיד

15. הקליטה של יודיד: בניגוד למפל האלקטרוכימי

16. הקליטה של יודיד

17. הקליטה של יודיד • מערכת הטרנספורט מופעלת גם ע"י נוגדנים שמופיעים ב Grave disease. • מה ההשלכות להפעלה זו? • NIS נמצא גם ברקמות אחרות: רוק, רירית הקיבה, מעי הקטן, עור, בלוטות חלב (לספק יודיד לתינוק),שלייה (לספק יודיד לעובר). • חלבון טרנספורט שני (של אניונים) שנקרא Pendrin מעביר את היודין ללומן של הזקיק (לקולואיד), איפה שהוא מעורב ביצירת ההורמונים.

18. הקליטה של יודיד

20. סנתיזה של הורמוני בלוטת התריס • שלבי הסינתזה: • הקליטה של יודיד (I-) לתוך הבלוטה. • חמצון היודיד, והיודנציה של טירוזין בתירוגלובולין. • הצמדה (Coupling) של שיירי יודוטירוזין ליצירת יודותירונין (Iodothyronine). • פרוטאוליזה של התירוגלובולין ושחרור T3 ו T4 לזרם הדם. • הפיכת T4 לT3 ברקמות הפריפריות.

21. החמצון של יודיד, והיודנציה של טירוזין . חמצון היודיד ליודין נעשה ע"י האנזים שנקרא Thyroid Peroxidase (TPO). . מדוע צריך לחמצן את היודיד? • אנזים זה קשור לממברנה, מרוכז או קרוב לצד האפיקלי של התא. • TPO מסונתז ב RER. • הוא מועבר לשטח האפיקלי של התא דרך המערך ע"ש גולג'י ע"י ויזיקולות שעוברות אקסוציטוזה.

22. החמצון של יודיד, והיודנציה של טירוזין

23. החמצון של יודיד, והיודנציה של טירוזין

24. החמצון של יודיד, והיודנציה של טירוזין • אחרי החמצון, היודיד שעבר הפעלה מייצר קשר קוולנטי עם שייר טירוזין ב TG ליצירת הפריקורסורים של הורמוני הבלוטה. • הכנסת יודין לטירוזין בעמדה 3 ליצירת MIT: Monoiodo tyrosine. • או לעמדה 3 ו 5 ליצירת DIT: Diiodo tyrosine . • תהליך זה נקרא Organification של היודיד. • גם תהליך היודנציה מתבצע ע"י האנזים TPO.

25. היודנציה של טירוזין

26. סנתיזה של הורמוני בלוטת התריס • שלבי הסינתזה: • הקליטה של יודיד (I-) לתוך הבלוטה. • חמצון היודיד, והיודנציה של טירוזין בתירוגלובולין. • הצמדה (Coupling) של שיירי יודוטירוזין ליצירת יודותירונין (Iodothyronine). • פרוטאוליזה של התירוגלובולין ושחרור T3 ו T4 לזרם הדם. • הפיכת T4 לT3 ברקמות הפריפריות.

27. תהליך ה Coupling של שיירי יודוטירוזין • הצמדה (Coupling) של DIT עם DIT מביאים ליצירת ההורמון תירוקסין או T4. • מדוע? • הצמדה של DIT עם MIT ליצירת T3. • מדוע? • גם תהליך ההצמדה מתבצע ע"י האנזים TPO. • האם יש ל MIT ו DIT שלא עוברים הצמדה פעילות ביולוגית?

28. תהליך ה Coupling של שיירי יודוטירוזין

29. תהליך ה Coupling של שיירי יודוטירוזין

30. סנתיזה של הורמוני בלוטת התריס • שלבי הסינתזה: • הקליטה של יודיד (I-) לתוך הבלוטה. • חמצון היודיד, והיודנציה של טירוזין בתירוגלובולין. • הצמדה (Coupling) של שיירי יודוטירוזין ליצירת יודותירונין (Iodothyronine). • פרוטאוליזה של התירוגלובולין ושחרור T3 ו T4 לזרם הדם. • הפיכת T4 לT3 ברקמות הפריפריות.

31. פרוטאוליזה של TG והפרשת ההורמונים • ההורמונים עדיין נמצאים ב TG. • לכן, על מנת לשחרר אותם מ TG צריך להתרחש תהליך פרוטאוליזה. • תהליך זה מתחיל ע"י פינוציטוזה: הקולואיד מחלל הזקיק בצד האפיקלי נבלע לתוך התא. • ה TG שנבלע מופיע בתוך droplets שעוברים איחוי עם ליזוזומים שמכילים את האנזימים הפרוטאוליטיים הדרושים. • כל ה TG על כל החומצות האמיניות ושיירי הסוכר שמרכיבות אותו עוברות פירוק. • מבין כל החומצות האמיניות 2-5 הן תירוקסין.

32. פרוטאוליזה של TG והפרשת ההורמונים

33. פרוטאוליזה של TG והפרשת ההורמונים . ההורמונים המשוחררים מה TG יוצאים מהבלוטה לזרם הדם דרך הממברנה הבזאלית. כ 93% תירוקסין, וכ 7% T3. • MIT ו DIT אינם עוזבים את הבלוטה, הם מאבדים את היוד, שעובר אינקורפורציה מחדש ב TG. • כל הT4 מקורו בבלוטת התריס. • רק פרקציה קטנה מה T3 מיוצרת בבלוטה. • לכן אפשר להגדיר T4 כ Prohormone. • למה הכוונה?

34. פרוטאוליזה של TG והפרשת ההורמונים

35. סנתיזה של הורמוני בלוטת התריס • שלבי הסינתזה: • הקליטה של יודיד (I-) לתוך הבלוטה. • חמצון היודיד, והיודנציה של טירוזין בתירוגלובולין. • הצמדה (Coupling) של שיירי יודוטירוזין ליצירת יודותירונין (Iodothyronine). • פרוטאוליזה של התירוגלובולין ושחרור T3 ו T4 לזרם הדם. • הפיכת T4 לT3 ברקמות הפריפריות.

36. מטבוליזם של הורמוני בלוטת התריס

37. מטבוליזם של הורמוני בלוטת התריס Deiodinases Step up Step down 3,5,3’ Triiodothyronine (T3) 3,3’,5’ Triiodothyronine (rT3)

38. Free T4, T3 P Protein Bound Thyroid Hormone 99.96% קישור T3 ו T4 לחלבוני פלסמה:Binding globulins Feedback control Thyroid secretion Tissue action Hormone metabolism Fecal excretion בפלסמה ההורמונים קשורים לחלבונים: 70% ל TBG: Thyroxine Binding Globulin כ 10% ל Transthyretin כ 15% לאלבומין. כ 0.04% מה T4 ו 0.4% מה T3: חופשי.

39. רצפטורים לT3 ול T4

40. השפעת ההורמונים של בלוטת התריס • בלוטת התריס והחלק הקדמי של ההיפופיזה מתחילים לפעול בעובר בערך בשבוע ה 11 של ההיריון. • לפני כן מקור ההורמונים הוא מהאם, והם מגיעים דרך השליה. • בשליה קיים האנזים Deiodinase Type III בכמות גדולה. • לכן רוב T4 ו T3עוברים אנאקטבציה. • על כן, רק כמות קטנה של ההורמונים מגיעה לזרם הדם של העובר: כמות החשובה להתפתחות תקינה של המוח.

41. השפעת ההורמונים של בלוטת התריס • הצורך בהורמונים של הבלוטה חשוב מאוד מסוף הטרימסטר הראשון של ההיריון, ועד ל 6 חודשים אחרי לידה. • זאת כאשר המוח נמצא בקצב ההתפתחות העיקרי שלו. • במקרה של מחסור בהורמונים, טיפול בתירוקסין מייד אחרי לידה, או לפני גיל חודש יכול לגרום להתפתחות תקינה. • הרבה רקמות בגוף מכילות רצפטורים להורמונים של בלוטת התריס, מכאן ההשפעות הרבות של חומרים אלה. • זו הסיבה גם מדוע תת פעילות או פעילות יתר של הבלוטה מתבטאים בהרבה סימפטומים קליניים.

42. רקמות המטרה

43. השפעות ההורמונים של בלוטת התריס הגברת פירוק של גליקוגן וגלוקוניאוגנזה הפעלת משאבת הנתרן-אשלגן. עלייה ב BMR. עלייה ברגישות לחום במצב של היפרתירואידזם. עלייה ברמת DPG 2,3 בארותרוציטים, ויצירת Erythropoietin. שמירה על נשימה תקינה (היפרונטילציה) במצב של עליית CO2. הגברת התנועתיות של מערכת העיכול.

44. בקרת התפקוד של בלוטת התריס הצמיחה , ההתפתחות , והתפקוד של בלוטת התריס מווסת ע"י כמה מנגנונים: • הציר היפותלמוס-היפופיזה –בלוטת התריס. • אנזימי ה Deiodinases. • אוטורגולציה של סינתזת ההורמונים בבלוטת התריס ביחס לאספקת יוד.

45. הציר היפותלמוס-היפופיזה –בלוטת התריס

46. הציר היפותלמוס-היפופיזה –בלוטת התריס. • TRH: טרי פפטיד שמסונתז ע"י נוירונים בגרעינים ה Suoraoptic nucleus ו Supraventricular nucleus בהיפותלמוס. • מגיע לחלק הקדמי של ההיפופיזה ע"י מערכת השער. • נמצא בחלקים אחרים של המוח, וחוט השדרה: מתפקד כנוירוטרנסמיטר. • TRHנקשר לרצפטורים ב Thyrotrophs ו Lactotrophs. • מהי השפעתו על שני סוגי התאים הנ"ל?

47. TRH • ה TRH גורם להפרשת TSH בצורה פולסיטיבית: פולס כל 1.8 שעות. • בנוסף יש ריתמוס circadian:שיא בהפרשה של TSH בלילה, בין חצות לשעה ארבע לפנות בוקר. • פיק זה לא קשור לשינה, אכילה, או להפרשת הורמונים אחרים מההיפופיזה. • כנראה שהוא מווסת ע"י pulse generator בגרעינים בהיפותלמוס.

48. TRH • הזרקת TRH (IV) לבני אדם (לדיאגנוזה) במנה g 200-500, גורמת לעלייה מהירה בהפרשת TSH שמגיעה לשיא אחרי 30 דקות, ונמשכת 2-3 שעות. • ההפרשה של TSH משתנה במצבים קליניים שונים: • תגובה חדה ומוגזמת במצב של היפותירואידזם, שנובע מפגם בבלוטת התריס (פגם ראשוני). מדוע? • בחולה שסובל מהיפותירואידזם כתוצאה מפגם ברמת ההיפופיזה (פגם שניוני), מתן TRH לא יגרום לעלייה ברמת TSH. • תגובה מדוכאת במצב של היפרתירואידזם. מדוע.

49. TRH

50. TSH • Thyroid Stimulating Hormone: • גליקופרוטאין המסונתז ומופרש מה Thyrotrophs. • מורכב משתי תת יחידות α ו β. • תת יחידה α משותפת לגליקופרוטאינים אחרים: FSH, LH, hCG. • תת יחידה β שונה, והיא זו שמעניקה תכונות קישור ספציפיות ופעילות ביולוגית.