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医学免疫学

活化. Ag. 效应. T/B. —. 医学免疫学. 免疫耐受. 一、概述. 1. Immunolgical tolerance. 特异性无应答状态. 免疫应答特殊类型 耐受原. Back. 医学免疫学. 2. 临床意义 自身免疫病 肿瘤 移植 病原体. 医学免疫学. 二、免疫耐受的形成及表现. 胚胎期、新生期 —— 维持终生 Owen 1945 RBC chimeras Medawar 实验证实. 医学免疫学. 上海第二医科大学免疫教研室. 医学免疫学. 与 Burnet 于 1960 年共同获得诺贝尔生理学或医学奖。.

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Presentation Transcript

  1. 活化 Ag 效应 T/B — 医学免疫学 免疫耐受 一、概述 1. Immunolgical tolerance 特异性无应答状态 • 免疫应答特殊类型 • 耐受原 Back

  2. 医学免疫学 • 2. 临床意义 • 自身免疫病 • 肿瘤 • 移植 • 病原体

  3. 医学免疫学 二、免疫耐受的形成及表现 • 胚胎期、新生期——维持终生 • Owen 1945 RBC chimeras • Medawar 实验证实

  4. 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室

  5. 医学免疫学 与Burnet于1960年共同获得诺贝尔生理学或医学奖。

  6. 祖细胞 各种BCR/TCR结构不同的淋巴细胞 克隆清除去除未成熟自身反应性淋巴细胞 自身抗原 自身抗原 成熟未致敏淋巴细胞库 外来抗原 抗原特异性淋巴细胞增殖分化成效应细胞克隆

  7. 医学免疫学 • 2. 后天接触——可恢复 • （1）Ag • Ag 剂量 高（Ts）、低 • Ag 类型 单体——耐受

  8. Ag剂量低，不足以活化 Ag剂量高，诱导细胞凋亡和诱导抑制性细胞活化

  9. T B 诱导 易 难 Ag剂量 低 高 持续 长 短 T、B细胞耐受特点

  10. 医学免疫学 • 免疫途径 • 口服：产生IgA, 局部免疫 • 耐受分离 粘膜局部免疫 口服 全身耐受

  11. 抗原持续存在: 无活化的APC提供共刺激信号，自身抗原反复刺激的T细胞，易发生活化后凋亡 • 决定基特点：诱导Treg的表位

  12. 抗原变异：易发生变异的病原体感染（HIV, HCV), 抗原能识别，但不能产生第一信号。

  13. （2）机体方面的因素 应答状态受遗传背景和客观环境因素的影响

  14. 医学免疫学 三、免疫耐受机制 • 中枢耐受（不完全） • 外周耐受

  15. Self-Ag Self-T、B Clone deletion 医学免疫学 • 中枢耐受（不完全） T、B在中枢免疫器官的阴性选择

  16. α TCR β DP pTCR CD4- CD8- pTα gp33 Stem cell β CD8+ CD4+ β、α TCR- DN Positive selection MHC × Self-T MHC I MHC II CD8+ CD4+ SP Negative selection CD8+ CD4+ SP

  17. μ H •L δ IgM, D mIgM, D + + imma- ture B cell ma- ture B cell acti- vated B cell Stem cell Pro-B Pre-B Ag plasma cell 自身Ag AFC Hμ μ — — — Hμ•SL Hμ•SL Pre-BCR — — Hμ•L IgM mIgM “ + ” — — — — — — Ig gene Rearrangement Ig BCR Recognition response die Clonal deletion Receptor editing

  18. 医学免疫学 2. 外周耐受 （1）克隆无能（clonal anergy） iDC提呈自身抗原，但iDC不充分表达B7和MHC－ＩＩ类分子，不能产生ＩＬ－１２，无第二信号

  19. 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室

  20. （2）克隆清除与免疫忽视（immune ignorance） • T克隆的TCR对组织特异自身抗原亲和力低，自身抗原浓度低，不足以活化初始T---免疫忽视 • TCR对组织特异自身抗原亲和力高，自身抗原浓度高，但APC的协同刺激分子少---克隆清除

  21. Th 旁T B Ag 医学免疫学 • Self-T和self-Ag并存（无碍） 病理情况如感染，Self-T活化——分子模拟 • Self-B旁路活化

  22. 医学免疫学 （3）Treg * TGF-β

  23. 自然调节性T细胞 (nTreg) • 适应性调节性T细胞 (iTreg)

  24. （4）CK T B在遇外来抗原前分别在IL-7和BAFF(B细胞活化因子)刺激下存活. 自身免疫病: BAFF过多 • (4)

  25. （5）信号转导障碍与免疫耐受 负调控信号缺陷 PD-1 CTLA-4等

  26. 医学免疫学 (6). 免疫豁免/隔离 immune privilege 概念 privilege site 生理意义 维持机制 * FasL TGF-β

  27. 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室

  28. 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室

  29. 医学免疫学 • TGF-β • KIR • 生理屏障 （交感性眼炎）

  30. 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室

  31. 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室

  32. 医学免疫学 四、免疫耐受与临床 • 建立免疫耐受——抑制应答 • *口服免疫原 HSP-RA MBP-MS • *静脉注射Ag 移植前注射供者表达的同种异型抗原的血细胞，建立耐受

  33. 医学免疫学 • *移植骨髓、胸腺:防GVH、治疗自身免疫病 • 转染基因：同种异型基因转染入受者骨髓干细胞 • 脱敏疗法 I 型超敏反应 • *防感染 防止自身免疫病 • 诱导AId细胞 抑制T功能 • 自身抗原肽拮抗剂 预防自身免疫病

  34. 医学免疫学 • 打破耐受——恢复应答 • （1）免疫原及免疫应答分子治疗肿瘤 • Tumor肽疫苗 • 转基因 B7、MHC、IFN-γ

  35. (2）抗免疫抑制分子及调节性T细胞治疗肿瘤 • 抗CTLA-4抗体 • 抑制Treg

  36. 医学免疫学 • （3）细胞因子及细胞因子抗体 • IFN-γ：上调MHC分子，促进APC功能。 • IL-12：诱导Th1，增强细胞免疫。 • GM-CSF：诱导DC成熟，治疗Tumor。 • 抗TGF-β抗体：治疗Tumor （产生TGF-β ）

  37. 医学免疫学 （4）抗感染 综合药物疗法 HIV突变，产生抗原拮抗分子 T不完全活化

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