Актуальность проблемы гепатита В при ВИЧ-инфекции

1. Хронический гепатит В при ВИЧ-инфекции: тактика ведения и лечения пациентовШахгильдян В.И.Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Роспотребнадзора14.04.2009 г.

2. Актуальность проблемы гепатита В при ВИЧ-инфекции • С введением в практику вакцинации против гепатита В, заболеваемость этой нозологией в развитых странах, в том числе и в РФ, значительно снизилась. • Тем не менее, в настоящее время, из 36 миллионов живущих с ВИЧ-инфекцией во всем мире, примерно 4 миллиона (10%) страдают хроническим гепатитом В (Alter M. J Hepatol 2006; 44: 6-9)

3. Данные формы федерального государственного статистического наблюдения № 61 за 2007 гг. • В РФ у 450 000 больных ВИЧ-инфекцией зарегистрировано 139 399 случаев гепатита С и/или гепатита В. В том числе, ГС - 117 703 случаев (острый ГС - 2 211 сл.). (25 000 – 45 000 ВИЧ-инфицированных больных гепатитом В) • В 2007 г. количество случаев гепатита В и/или гепатита С зарегистрировано 15836. • Всего умерло с диагнозом ГС и/или ГВ – 5 174 больных.

4. Маркеры гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных потребителей наркотиков Бобкова М.Р., 2002

5. Частота выявления ХГС и ХГВ у 1313 больных ВИЧ-инфекцией из 25 городов РФ(Шахгильдян В.И., Никитина М.А., 2008)

6. Распространение вируса гепатита В среди больных ВИЧ-инфекцией в России(Кравченко А.В. и др., Инфекционные болезни, №2, 2008) • Обследовано 343 амбулаторных больных ВИЧ-инфекцией (227 – в/в нарк. пр.) (7 территорий РФ: Алтайский кр, Волгоград. обл., Иркутск. обл., Калинингр. обл., Сарат. обл., Свердл. обл., Челяб. обл.) Наличие в крови HBsAg: 5,5% сл. (в/в нарк. пр. 7,5% сл.) • Обследовано 2411 больных Красноярского края. Наличие в крови HBsAg:6,5% больных. • Обследован 301 больной на наличие ДНК HBV в плазме крови: 45 больных (15%). У 20 из них HBsAg в крови не выявлен, но обнаружены анти-HBcorIgG (латентная инфекция). • 25% больных с наличием HBsAg имели в крови анти-HDV. • 80% больных с наличием HBsAg имели в крови анти-HСV. • В странах Западной Европы и в США ХГВ страдают 7,6% ВИЧ-инфицированных пациентов (Alter M.J. Hepatology 2006; 44(1): 6-9.)

7. Распределение ВИЧ-позитивных в России по основным причинам заражения в 1987- 2008 гг. (Ладная Н.Н., 2009) 62% 93% 36% 6%

8. В течение последних трех лет около 30 - 35% новых случаев ВИЧ-инфекции связано с заражением вирусом гетеросексуальным путем. • Риск заражения инфекционным агентом через половые контакты многократно (примерно в 10 раз) выше у женщин, чем у мужчин. • Среди популяции ВИЧ-инфицированных в России доля лиц (в основном, женщин), зараженных вирусом половым путем и не употреблявших в течение жизни внутривенных психоактивных препаратов, а, следовательно, значительно реже имеющих маркеры перенесенного ГВ, увеличивается. • Следовательно, частота острого гепатита В, процент хронизации HBV-инфекции на фоне ВИЧ-инфекции и роль хронического гепатита В в патологии печени у зараженных ВИЧ больных будут возрастать. • Проблема эффективного лечения гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией будет все более актуальнее.

9. Роль ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией • По сравнению смоно ВИЧ-инфекцией, присмешанной инфекции ВИЧ + HВV имеет место: • увеличение смертности по причине поражения печени; • реактивация ХГВ как проявление синдрома восстановления иммунной системы на фоне АРВТ; • более частое развитие гепатотоксичности при приеме ВААРВТ и, как следствие, прекращение терапии; • меньшая эффективность лечения ХГВ у больных с глубокой иммуносупрессией • Более высокая частота развития резистентности HВV при лечении ламивудином (через 4 года лечения ХГВ примерно у 90% ВГВ/ВИЧ-инфицированных пациентов развивается устойчивость к ламивудину • Yachimski, et al., Current Hepatitis Reports, November 2004;3(4):138-144. • 2 HIV surveillance, estimations and monitoring and evaluation. Accessed August 2006. http//;ww.who.int/hiv/topics/me/en/index.html • 3Konopnicki, et al. AIDS 2005;19(6):593-601. • 4 Thibault et al. J Clin Microbiol1999; 37:3013–6.

10. Хронические вирусные гепатиты как причина госпитализации больных ВИЧ- инфекцией(1928 больных на ранних (3, 4А) стадиях ВИЧ-инфекции, ИКБ №2 г. Москвы, 2006 – 2007 гг.) (Шахгильдян В.И. и др., Тер. архив, №11, 2008)

11. Гепатит В у больных ВИЧ-инфекцией(Шахгильдян В.И. и др., Тер. архив, №11, 2008) • Поражение печени 1554 (37,4%) из 4155 стационарных больных ВИЧ-инфекцией. • Из 1554 больных ВИЧ-инфекцией с поражением печени Гепатит В – 153 (9,8%) больных (ХГВ–121, ОГВ – 32 сл.). • В сочетании с гепатитом С – 109 (71,2%) больных, из них с дельтой-инфекцией – 29 случаев. • Дельта-инфекция – 38 больных (ХГВ – 31, ОГВ – 7 сл.). • Цирроз печени – 9 (7,4%) больных ХГВ (у всех в сочетании с ХГС).

12. Вирусные гепатиты как причина летальных исходов при ВИЧ-инфекции(Шахгильдян В.И. и др., Тер. архив, №11, 2008) • Из 255 умерших больных ВИЧ-инфекцией - цирроз печени диагностирован в 57 (22,4%) случаев. • Из 58 умерших ВИЧ-инфицированных больных, не имевших стадию СПИДа, цирроз печени выявлен у 35 (60,3%). • Из 197 умерших больных на стадии СПИДа цирроз печени был выявлен у 22 (11,2%).

13. без маркеров HBV анти-HBs+ анти-HBc+ HBsAg+ доля выживших годы Кривые выживаемости ВИЧ+ пациентов в зависимости от маркеров HBV-инфекции Sheng W-H., et al.,Clinical Infectious Diseases 2007; 45:1221–9

14. HBV ДНК > 2000 МЕ/мл доля пациентов с гепатотоксичностью HBsAg негативные HBV ДНК < 2000 МЕ/мл длительность ВААРТ (нед) Гепатотоксичность на фоне АРВТ Hoffmann C., et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 47:1479–85

15. Факторы, влияющие на прогноз хронической HBV-инфекции Суперинфицирование вирусом гепатита дельта (HDV) Коинфекция с вирусом гепатита С (HCV) Коинфекция вирусом иммунодефицита человека (HIV) Злоупотребление алкоголем Длительная иммуносупрессия (лечение стероидами, цитостатиками и др.)

16. Препараты, применяемые для лечения гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией • Интерфероны: • пегилированный ИНФ (ПЕГ-ИНФ) a-2a и a-2b, • стандартный ИНФ a-2a и a-2b • Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы: • ламивудин, • адефовир*, • энтекавир, • телбивудин, • тенофовир*, • эмтрицитабин* (только у больных ВИЧ-инфекцией) * На территории РФ не зарегистрирован

17. Персистенция высокого уровня HBV ДНК в крови – центральный механизм прогрессирования болезни Основная цель терапии – это снижение HBV ДНКдо максимально возможно низкого уровня и поддержание этого результата Хроническое течение с высокой вирусной нагрузкой Фиброз Цирроз Смерть ГЦК Liaw YF et al. Liver Int.. 2005;25:472-489. Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106.

18. Алгоритмы лечения ХГВ Широкомасштабных рандомизированных контролируемых испытаний эффективности лечения гепатита В у пациентов с сочетанной инфекцией ХГВ/ВИЧ для большинства рекомендуемых препаратов не проводилось. Обобщение результатов клинических исследований и рекомендации по тактике наблюдения и лечения больных ХГВ основываются на имеющемся опыте и на данных о лечении пациентов с моноинфекцией HBV EASL1 – опубликованы в 2008 г. AASLD2 – опубликованыв 2007 г. APASL3 – опубликованы в 2008 г. Keeffe E.B. et al.4 – опубликованыв 2006 г. Lok A. et al.5 – опубликованы в 2007 г. Исследование AI463-038 (Энтекавир, 68 чел.) Pessoa MG, et al. 45th ICAAC. 2005;Abstract H-415 1) The EASL Jury. J Hepatol 2003; 39:S3–S25. 2) Lok A, et al. Hepatology 2004; 39:857-61. 3) Liaw Y-F, et al. Liver Intl 2005; 25:472-89. 4) Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006, 4: 936-62. 5) Lok A. et al. Hepatology 2007; 45: 507-39.

19. Тактика ведения больных при сочетанной инфекции ХГВ/ВИЧ Тактика ведения зависит от наличия показаний к терапии ВИЧ-инфекции, хронического гепатита В или обоих заболеваний • Лечение ХГВ и ВИЧ-инфекции не показано • Показано лечение только ХГВ • Показано лечение только ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний • Показано лечение ХГВ, но имеется резистентность HBV к ламивудину 1 Кравченко А.В. и др. Тактика лечения ХГB у больных ВИЧ-инфекцией. Инфекционные болезни 2008: 6 (2).

20. Пациенты с сочетанной инфекцией ХГВ/ВИЧ, которым показано лечение только гепатита B •Нет показаний для назначения ВААРТ (отсутствуют симптомы вторичных заболеваний, число CD4+ лимфоцитов >500 (350) кл/мкл) •Концентрация ДНК HBV ≥104копий/мл (>2000МЕ/мл) при наличии или отсутствии HВeAg •Клинические проявления цирроза печени при определяемой концентрации ДНК HBV >1000 копий/мл (>200 МЕ/мл) •Гистологические признаки активного гепатита (оценка по системе METAVIR ≥А2 (активность) или ≥F2 (фиброз), либо постоянно повышенная активность АЛТ в отсутствие других причин ее повышения. Нормальная активность АЛТ У этой группы пациентов может применяться только телбивудин2,3 1 Кравченко А.В. и др. Тактика лечения хронического гепатита B у больных ВИЧ-инфекцией. Инфекционные болезни 2008: 6 (2); 88-95. 2 Standring et al. Antiviral Chem Chemother. 2001(suppl 1):119–129. 3 Bryant et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:229–235.

21. Алгоритм ведения пациентов с HBV-инфекцией HBV ДНК <2000 МЕ/мл >2000 МЕ/мл АЛТ нормальный уровень повышенный уровень Биопсия печени/ Неинвазивная оценка фиброза (активности) незначимые изменения выраженные изменения Тактика наблюдение лечение Soriano V. et al., Current HIV/AIDS Reports 2008, 5:86–93

22. ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЙ сероконверсия HBeAg и/или клиренс ДНК HBV БИОХИМИЧЕСКИЙ нормализация АЛТ/АСТ ГИСТОЛОГИЧЕСКИЙ уменьшение ИГА 2 и/или ИФ1 КРИТЕРИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В «ИЗЛЕЧЕНИЕ» клиренс/сероконверсия HBsAg СТОЙКИЙ ОТВЕТ сохранение полного ответа в течение не менее года после окончания лечения ПОЛНЫЙ ОТВЕТ сочетание биохимического и вирусологического ответов

23. Длительное применение нуклеозидных ингибиторовприводит к стойкому подавлению репликации вируса ниже порога определенияобратному развитию фиброзаи способствует дальнейшему улучшению гистологических показателей у HBeAg (+) и HBeAg (-) пациентов с ХГВ Liaw et al., 59th AASLD Meeting, October 31-November 4, 2008, San Francisco, USA.Hepatology. 2008;48:(suppl.):706A (abstract 894) Yun-Fan Liaw, Ting-Tsung Chang, Shun-Sheng Wuet al AASLD 2008

24. Принцип «дорожной карты» в лечении ХГВ НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ 12 НЕДЕЛЯ ОЦЕНКА ПЕРВИЧНОГО ОТВЕТА (Снижение ДНК HBV> 1log10) 24 НЕДЕЛЯ ОЦЕНКА РАННЕГО ВИРУСОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ПОЛНЫЙ ОТВЕТ (ДНК HBV < 60 МЕ/мл) ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ (ДНК HBV < 2000 МЕ/мл) ПОЛНЫЙ ОТВЕТ ДНК HBV < 60 МЕ/мл НЕАДЕКВАТНЫЙ ОТВЕТ ДНК HBV ≥ 2000 МЕ/мл ЧАСТИЧНЫЙ ОТВЕТ ДНК HBV < 2000 МЕ/мл ДОБАВИТЬ ДРУГОЙ ПРЕПАРАТили ПРОДОЛЖИТЬ ЛЕЧЕНИЕ МОНИТОРИНГ ДНК HBV каждые 3 мес ПРОДОЛЖЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ МОНИТОРИНГ ДНК HBV каждые 6 мес ДОБАВИТЬ ДРУГОЙ ПРЕПАРАТ МОНИТОРИНГ ДНК HBV каждые 3 мес Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897.

25. КОГДА НЕОБХОДИМО ПРЕКРАЩАТЬ ЛЕЧЕНИЕ ХГВ? • ИФН/ ПегИФН - определенная длительность лечения – 12 мес - устойчивость ответа: HBeAg+ ~ 80-90% HBeAg- ~ 15-25% • НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ АНАЛОГИ - HBeAg+:до наступления сероконверсии HBeAg + 6 (12) мес (консолидирующая терапия) устойчивость ответа ~ 80% Нет сероконверсии (или рецидив): продолжительность лечения до 3 – 5 лет - HBeAg-: необходимо не менее 2 - 3 лет клиренса ДНК HBV перед прекращением лечения до наступления клиренса HBsAg? Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:7

26. Тактика ведения больных при сочетанной инфекции ХГВ/ВИЧ Тактика ведения зависит от наличия показаний к терапии ВИЧ-инфекции, хронического гепатита В или обоих заболеваний • Лечение ХГВ и ВИЧ-инфекции не показано • Показано лечение только ХГВ • Показано лечение только ВИЧ-инфекции или обоих заболеваний • Показано лечение ХГВ, но имеется резистентность HBV к ламивудину 1 Кравченко А.В. и др. Тактика лечения ХГB у больных ВИЧ-инфекцией. Инфекционные болезни 2008: 6 (2).

27. Тактика ведения пациентов с коинфекцией HIV/HBV, не требующих проведения АРВТ в настоящее время1 HIV/HBV HBV DNA ≥ 104 копий/мл HBV DNA <104 копий/мл Нормальный уровень АЛТ Повышение АЛТ - лечение не требуется - контроль 1 раз в 6-12 месяцев - Пег-ИФНα (если HBeAg+, HBV генотип А, повышение АЛТ, низкий уровень HBV ДНК) - Телбивудин (при сохранении HBV ДНКк 24 неделе добавить адефовир для минимизации риска резистентности) - Адефовир ителбивудин de novo - Раннее проведение ВААРТ с использованием тенофовир+ ламивудин/эмтрицитабин - контроль АЛТ каждые 3-12 месяцев - при необходимости биопсия печени и ПВТ 1JK Rockstroh et al. EACS guidelines for the clinical management and treatment of hepatitis B and C coinfection in HIV-infected patients. HIV Medicine (2008), 9, 82–88

28. Применение Телбивудина (LdT) у пациентов с ВИЧ/ВГВ инфекцией, не получающих ВААРТ • Emma Lowet al. (AIDS, 2009, V.23, №4) представили данные истории болезни 45-летнего больного с сочетанной ВИЧ/ВГВ инфекцией, прервавшего АРВТ. • При использовании LdT/ADV в терапии ХГВ отмечено поддержание низкого уровня вирусной нагрузки РНК ВИЧ менее 50 коп/мл плазмы. • После отмены LdT и перехода на ADV монотерапию через 1 месяц количество РНК ВИЧ в крови возросло до 3903 коп/мл, а после возвращения к терапии LdT/ADV через 2 недели вирусная нагрузка по ВИЧ упала до 71 коп/мл в плазме, что позволяет предположить активность LdT против ВИЧ. • При использовании ETV в монотерапии хронической HBV инфекции, у 3 больных было отмечено снижение уровня вирусной нагрузки РНК ВИЧ на 1 log10 (McMahon и соавт, 2008). • Детальный анализ показал, что у одного из этих пациентов монотерапия ETV привела к селекции ВИЧ-1 вариантов с ламивудин-резистентной мутацией в положении M184V.

29. Телбивудин высоко специфичен в отношении вируса гепатита В *50% эффективная концентрация **50% цитотоксическая концентрация Standring et al. Antiviral Chem Chemother. 2001(suppl 1):119–129. Bryant et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:229–235.

30. В настоящее время целесообразно использование телбивудинапри наличии показаний для терапии ХГВ у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получающих антиретровирусной терапии и не нуждающихся в АРВТ

31. Абсолютные критерии начала АРВТ Стадия вторичных заболеваний в фазе прогрессирования Стадия первичных проявлений при наличии вторичных заболеваний (2В) или Количество CD4 лимфоцитов менее 350 кл/мкл* * - Результаты получены не менее чем в двух исследованиях, сделанных с интервалом не менее 4 недель.

32. Относительные критерии начала АРВТ Стадия вторичных заболеваний (4Б) в фазе ремиссии* или Количество CD4 лимфоцитов 350 – 500 кл/мкл** или Уровень РНК ВИЧ > 100000 копий/мл*** * - Терапия может назначаться при активном желании пациента и уверенности врача в том, что пациент будет привержен лечению. **- Результаты получены не менее чем в двух исследованиях, сделанных с интервалом не менее 12 недель. *** - Результаты получены не менее чем в двух исследованиях, сделанных с интервалом не менее 4 недель.

33. Лечение ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией Необходимо лечение как ВИЧ-инфекции, так и ХГВ • В состав схемы ВААРТ включают ZDV (Ф-АЗТ) + 3TC (ламивудин) + EFV При уровне АЛТ > 2,5ВГН: ZDV (Ф-АЗТ) + 3TC + LPV/r или АТV Необходимо лечение только ВИЧ-инфекции • Схема АРВТ с ламивудином

34. Схемы ВААРТ 1-го ряда для пациентов с сочетанной инфекцией ВГB/ВИЧ

35. Лечение ХГВ у пациентов с сочетанной патологией HIV/HBV Воздействие только на один этап репликации ВГВ: HBV полимеразу У пациентов, ранее получавших монотерапию, имеет место высокая частота развития резистентности • Ламивудин (3TC)– самый низкий барьер развития резистентности; энтекавир (ETV) – самый высокий • TDF/FTC (тенофовир/эмтрицитабин) необходимо включать в состав начального режима ВААРТ • Если ВААРТ не показана, схемой выбора является сочетание адефовира и телбивудина • При применении ETV: (1) возможна конкуренция с ABC и (2) если пациент не получает ВААРТ, возможно развитие резистентности ВИЧ к НИОТ (M184V) Для предупреждения развития резистентности лучше всего применять комбинированную терапию Терапия, если ALT >2 ВГН, HBeAg (+)и HBV DNA >105 log10копий/мл • Высокая частота развития фиброза Locarnini S, et al. 4th IAS Conference; Sydney, Australia; July 22-25, 2007. Abstract MOPDC01; Soriano V, et al. Ibid. Abstract MOBS104.

36. Терапия ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией, не получающих ВААРТ АлАТ < ВГН • Мониторировать уровеньАлАТ • каждые 3-12 месяцев • Предложить биопсию печени и если • есть фиброз - лечить** ВГВДНК ≥2,000 МЕ/мл* • ПегИФН • Телбивудин • Адефовир + телбивудин • Назначить ВААРТ(TDF + 3TC (FTC) АлАТ > ВГН ВИЧ/ХГВ ДНК ВГВ <2,000 МЕ/мл* • Без лечения • Мониторинг каждые 6-12 месяцев * 1 МЕ/мл ≈ 5 копий/мл **Metavir ≥A2 и/илиr F2 European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6.

37. Терапия ХГВ у больных ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ Цирроз ВААРТ,включая TDF + 3TC или FTC При декомпенсированном циррозе оценить возможность пересадки печени ДНК ВГВ <2,000 МЕ/мл Выбор режима ВААРТ ВИЧ/ХГВпоказания для началаВААРТ Нет резистентности к 3TC ВААРТ, включая TDF + 3TC или FTC ДНК ВГВ ≥2,000 МЕ/мл Резистентность к 3TC Заменить 1 НИОТна TDF или добавить TDF или Энтекавир European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6.

38. СОВРЕМЕННАЯ СТРАТЕГИЯ ЛЕЧЕНИЯХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В Компенсированное поражение печени Декомпенсированный цирроз Монотерапия ПегИФН-α Комбинированная терапия Нуклеотиз(д)ный + нуклеозидный аналог Аналоги нуклеозидов

39. Механизм выполнения перечисленных задач:(Покровский В.В., 2008) Создание системы контролируемой медицинской помощи людям, живущим с хроническим вирусными инфекциями

40. Основные цели деятельности системы здравоохранения РФ в сфере оказания медицинской помощи людям, живущим с ВИЧ (и/или с гепатитами В и С):(Покровский В.В., 2008) Увеличение продолжительности и качества жизни людей, живущих с ВИЧ (и/или Г В и ГС) Увеличение репродуктивной способности людей, живущих с ВИЧ (и/или Г В и ГС) Увеличение периода трудоспособности людей, живущих с ВИЧ (и/или Г В и ГС)