Syndromes myéloprolifératifs

1. Syndromes myéloprolifératifs Mutation de JAK2 (Janus Kinase 2)

2. Régulation de l’Erythropoïétine production d’érythrocytes pO2 Moelle osseuse pO2 EPO Activation de l’érythropoïèse dans la moelle osseuse Vander et al, Physiologie humaine,deuxième édition, 303

3. STAT STAT Jak2 Jak2 Jak2 Jak2 Les tyrosines phosphorylées du récepteur à l’EPO sont reconnues par les protéines STAT P P P P P Signalisation du récepteur à l’EPO Activation de la transcription activation des voies de prolifération et de (MAPK, PI3K) survie cellulaire (JNK) La liaison de l’EPO à son récepteur entraîne la transphosphorylation du récepteur par JAK2 D’après Schafer, Review in Translational Hematology : Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia, Blood, 2006, DOI 10.1182/blood-2005-08-3526

4. Arguments pour la participation de JAK2 à la survenue de syndromes myéloprolifératifs • Les inhibiteurs chimiques de Jak2 (janus kinase 2) inhibent la prolifération spontanée en l’absence d’EPO des progéniteurs érythroïdes de polyglobulie de Vaquez (1) • L’utilisation d’un siRNA dirigé contre Jak2 inhibe la différenciation des progéniteurs érythroïdes de polyglobulie de Vaquez (2) • Activation constitutive des STATs chez des patients atteints de polyglobulie de Vaquez (3) • Ces données ont fait rechercher des mutations de JAK2 chez les patients atteints de polyglobulie de Vaquez et d’autres syndromes myéloprolifératifs. • Ugo et al, Multiple signaling pathways are involved in erythropoietin-indepedent differentiation of erythroid progenitors in polycythemia vera, Exp. Hematology, 2004, vol 32, 179–187 • James et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, 1144 - 1148 • Röder et al, STAT3 is constitutively active in some patients with Polycythemia rubra vera, Exp hematol., 2001, vol 29, 694-702

5. JAK2 • Mutation activatrice de l’exon 12 V617F détectée chez les granulocytes des patients et non chez les sujets sains a : mutation chez un patient, comparaison avec un sujet sain b : le clone pathologique est retrouvé dans les granuleux chez un malade (d’aprèsJames et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, 1144 - 1148)

6. Physiopathologie des syndromes myéloprolifératifs et mutations de JAK2 (1) James et al, A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera, Nature, 2005, vol 434, 1144 - 1148 (2)Tefferi et al, The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia : lineage specificity and clinical correlates BJH, 2005;131(2):166-171 (3)Wolanskyj et al, The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia : lineage specificity and clinical correlates BJH 2005;131(2):208-213 (4)Tefferi et al, The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia : lineage specificity and clinical correlates BJH 2005;131(3):320-328

7. Cristallographie de JAK2 Lucet et al, The structural basis of Janus kinase 2 inhibition by a potent ans specific pan-Janus kinase inhibitor,Blood, 2006. vol 107 number 1 : 176-183

8. Site actif de JAK2 Lucet et al, The structural basis of Janus kinase 2 inhibition by a potent ans specific pan-Janus kinase inhibitor,Blood, 2006. vol 107 number 1 : 176-183

9. Intérêts de la découverte de la mutation V617F Seraient de 2 ordres : • Faciliter le diagnostic des syndromes myéloprolifératifs (1) • Permettre le développement de nouvelles molécules à visée thérapeutique qui inhiberaient la voie JAK2 chez les patients (2) 1.Tefferi A., The JAK2v617f tyrosine kinase mutation in myeloproliferative disorders : Status report and immediate implications for disease classification and diagnosis Mayo Clin Proc. 2005; 80(7) : 947-958 2. Thompson J.E., JAK Protein Kinase Inhibitors, Drugs News perspect 18(5), 2005. : 305-310