Nöroendokrin Tümörlerde Güncel Tedavi Yaklaşımları Dr. Mesut Şeker SAMEDER 12-04-20113

1. Nöroendokrin Tümörlerde Güncel Tedavi YaklaşımlarıDr. Mesut ŞekerSAMEDER12-04-20113

2. Nöroendokrin Tümör Tipleri

3. Nöroendokrin Tümörlerin Dağılımı

4. Nöroendokrin Tümör Evresi

5. Nöroendokrin Tümörlerde Klinik Bulgular Genelde Spesifik Değildir.

6. 600 6.00 Tüm Malign Neoplazmaların İnsidansı 5.25 Nöroendokrin Tümör İnsidansı 500 5.00 400 4.00 100,000 popülasyonda tüm malign neoplazmaların insidansı 100,000 popülasyonda NET insidansı 300 3.00 2.00 200 1.00 100 0 0 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04 74 Yıl Nöroendokrin Tümör İnsidansı Artmaktadır • SEER analizlerine göre NET’lerde yıllık insidans ‘da bir artış olmuştur ve 2004 yılında bildirilen insidans 100.000’de 5.25’dir. Yeni sınıflama insidansın daha yüksek olduğu düşündürmektedir, çünkü benign kabul edilip insidans verilerine dahil edilmeyen tümörlerin artık dahil edilmesi gerekecektir • NET’lerin insidans ve prevalansı son 30 yılda yaklaşık %500artmıştır. Referans: US SEER veritabanı. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008 26:3063-3072 izniyle uyarlanmıştır.

7. GIS Kanserleri İçinde Prevalansı İkinci Sıradadır.

8. SUMMARY AND RECOMMENDATIONS — Bronchial carcinoid tumors are malignant neoplasms that are characterized by neuroendocrine differentiation and indolent clinical behavior. Typical bronchial carcinoids seldom metastasize and have an excellent prognosis even when regional lymph nodes are involved; atypical carcinoids have a higher likelihood of metastases and a worse prognosis, particularly if mediastinal nodes are involved. • For patients with either a typical or atypical bronchial carcinoid whose medical condition and pulmonary reserve will tolerate it, we recommend surgical resection and mediastinal lymph node sampling or dissection (Grade 1B). The presence of mediastinal lymph node metastases does not preclude cure. • For most patients, endobronchial resection is a suboptimal method of definitive treatment, and we suggest not pursuing this approach over definitive surgical resection (Grade 2C). Endobronchial laser resection is best reserved for palliative treatment of patients with central airway occlusion who are poor surgical candidates (eg, elderly, debilitated). • Although some disagree, we suggest not administering postoperative adjuvant therapy for a completely resected bronchial carcinoid of any stage or histology (Grade 2C). Radiation therapy is a reasonable option for atypical carcinoids if gross residual disease remains after surgery, although whether this improves outcomes is unproven.

9. Despite their low malignant potential, long-term follow-up of patients with bronchial carcinoids is warranted. Although the optimal posttreatment surveillance strategy is not defined, we suggest an annual history and physical examination as well as chest CT for typical carcinoids and every six month history and physical examination and chest CT for atypical carcinoids for two years, then yearly thereafter (Grade 2C). We reserve postoperative somatostatin receptor scintigraphy for patients who have a clinical suspicion for metastatic disease. • For patients with surgically unresectable but nonmetastatic disease, options for local control of tumor growth include radiation therapy with or without concurrent chemotherapy and palliative endobronchial resection of obstructing tumor. • For patients who have a limited, potentially resectable liver-isolated metastatic carcinoid, we recommend surgical resection (Grade 1B). Although the majority of cases will not be cured by surgery, given the slow-growing nature of the tumor, extended survival is sometimes possible. Other treatment options for patients with unresectable hepatic-predominant metastatic disease include embolization, chemoembolization, RFA, and cryoablation. • For patients with more advanced metastatic disease, first-line therapy with a somatostatin analog is reasonable. In progressing cases, a cisplatin-based chemotherapy regimen such as that used for small cell lung cancer, single agent temozolomide or everolimus are reasonable options.

10. Pankreatik NET’lerde insidans ve prevalans • Pankreastan kaynaklananlar NET’lerin de insidans ve prevalansında artış. • SEER veri tabanı: 0.32/100.000 • İnsidans - tüm pankreatik kanserlerin %1.3’ü • Prevalans - tüm pankreas kanserlerinin %10 kadarıdır Yao JC, et al.N Engl J Med 2011;364(6):514-23

11. Pankreatik NET’te Prognoz • Genellikle geç dönemde tanınırlar • Tanı sırasında yaklaşık üçte ikisi (%65) ileri evre lokal olarak çıkarılamayan ya da metastatiktir, bu nedenle prognozları kötüdür • %14 lokal • %22 bölgesel • Metastatik hastalığı olan pankreatik NET’lerde medyan sağ kalım 24 aydır Yao JC, et al.N Engl J Med 2011;364(6):514-23

12. Nöroendokrin Tümörlerde Tedavi Opsiyonları • Cerrahi – Küratif (nadir), Ablatif (daha sık) • Debulking – RFA, Kemoembolizasyon, Radyoembolizasyon • Medikal Tedavi • Kemoterapi • Biyolojik Tedaviler • Somatostatinanalogları • Alfa interferon • M-TOR inhibitörleri • VEGF R inhibitörleri • Diğer TKİ • Radyoterapi • Eksternal RT (kemik, beyin) • Tümör hedefli radyo aktif tedavi (MIBG, Y90-DOTATOC, Lu177 -DOTATATE)

13. Tedavi Kararını Etkileyen Faktörler • Nöroendokrin tümör tipi • TNM evresi ve grade • Karaciğer tutulumu ve yaygınlığı • Fonksiyonel veya non-fonksiyonel tümör • Hastanın performans skoru • Farklı tedavi modalitelerine erişim • Genelikle çoğu hasta cerrahi, tümör hedefli radyoaktif tedavi ve medikal tedavi ile tedavi edilmektedir.

14. Diferansiyasyon ve grad ilişkisi

15. WHO GEP-NEN Klasifikasyonu-2010 • İnce barsak ve pankreatik NEN’lerde karaciğer metastazı olasılığı yüksektir (%70). • NEC G3’lü hastalarda NET G1 ve NETG2’li hastalara göre uzak metastaz daha sık görülür. • NEC G3’lü hastalarda metastazektomi ön planda düşünülmez.

25. Antisekretuar Tedavi • Somatostatin analogları (SSA) • Octreotide • Lanreotide • Pasireotide • Fonksiyonel NET’ler primeri neresi olursa olsun SSA ile tedavi edilmelidirler. • Semptom kontrolünde SSA ile başarılı olunamazsa interferon-alfa eklenmesi yararlı olabilir. • Cerrahi ve lokorejyonel tedaviler öncesi karsinoid kriz profilaksisi SSA ile yapılmalıdır.

26. Antiproliferatif Etki (SSA) • SSA ile yüksek dozlarda bile objektif tümör cevabı %10’dan düşüktür. • Hastalık stabilizasyon oranı %50-60 civarındadır. • PROMID çalışmasında octreotide LAR’ın antiproliferatif etkisi gösterilmiştir. • SSA fonksiyonel ve non-fonksiyonel mid-gut G1 NET tümörlerinde antiproliferatif amaçla kullanılabilir.

27. Orta Bağırsak (Midgut) kökenlinöroendokrin tümörü olan hastalardaOctreotide LAR’ın tümör kontrolü üzerine etkinliğiniaraştıran Plasebo Kontrollü, Çift Kör, ProspektifRandomize Çalışma:PROMIDÇalışma grubu Rudolf Arnold İç Hastalıkları Departmanı, Philipps Üniversitesi, Marburg, Almanya

28. PROMID Çalışma Dizaynı Oktreotid LAR 30 mg i.m./ 28 günde bir Placebo i.m./ 28 günde bir Progresyon yoksa tedaviye devam Randomizasyon1:1 Bilgilendirimiş Onam Ay 0 3 6 9 12 15 18 -1 Screening Primer sonlanım noktası: tümör progresyonuna kadar geçen süre • Tedavi, tümör progresyonu BT veya MRI’la belgelenene kadar devam etmiştir (WHO kriterleri) • Hastalar ölüme kadar takip edilmişlerdir.

29. 1 Oktreotid LAR: 42 hasta / 26 olay Medyan 14.3 ay [95% CI: 11.0–28.8] Plasebo: 43 hasta / 40 olay Medyan 6.0 ay [95% CI: 3.7–9.4] 0.75 Progresyonsuz Yüzde 0.5 0.25 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Zaman (Aylar) Oktreotid LAR, tümör progresyonuna kadar geçen süreyianlamlı olarak uzatmıştır. Oktreotid LAR vs plasebo P=0.000072 HR= 0.34 [95% CI: 0.20–0.59] Based on the conservative ITT analysis

30. Progresyona kadar geçen süre (TTP) için prognostik faktörler. • Tedavi yararı, aşağıdaki hasta gruplarında daha umut verici olarak bildirilmiştir. • Hepatik tümör yükü <%10 olan hastalar (P<0.0009) • Primer odak rezeksiyonu yapılan hastalar (P<0.0104) • Oktreotid LAR’ın, plasebo’ya kıyasla sağladığı fayda: • NET’lerin Fonksiyonel ya da non-fonksiyonel olmasından • CgA düzeylerinin yüksek ya da normal olmasından bağımsızdır.

31. Oktreotid LAR: 10 hasta / 8 olay Medyan TTP 10.35 ay Plasebo: 11 hasta / 10 olay Medyan TTP 5.45 ay Oktreotid LAR: 32 hasta / 18 olay Medyan TTP 27.14 ay Plasebo: 32 hasta / 31 olay Medyan TTP 7.21 ay 1 1 0.75 0.75 Progresyonsuz Yüzde Progresyonsuz Yüzde 0.5 0.5 0.25 0.25 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Zaman (Aylar) Zaman (Aylar) Oktreotid LAR, hepatiktümör yükü ≤%10 olan hastalarda progresyona kadar geçen zamanı (TTP) anlamlı olarak uzatır Tümör yükü >%10 hastalar Tümör yükü ≤%10 olan hastalar Stratified log-rank testP=0.345; HR=0.64 [95% CI: 0.25–1.63] Stratified log-rank test P<0.0001; HR=0.26 [95% CI: 0.14–0.50] Based on the ITT analysis

32. Sonuçlar • Oktreotid LAR,fonksiyonel olarak aktif ya da inaktif, düşük hepatik tümör yükü olan, iyi-diferansiye metastatikorta bağırsak kökenliyeni tanı almış NET’li hastalarda standart tedavi olarak değerlendirilmelidir. • Oktreotid LAR, sitoredüktif cerrahi sonrası az metastazı bulunan hastalarda umut verici bir tedavi seçeneğidir. • Genel Sağkalım henüz değerlendirilememiştir çünkü Oktreotid LAR alan kolda medyan sağkalım süresine ulaşılamamıştır.

33. Sonuçlar • Somatostatin reseptör sintigrafisi (SRS) negatif olgularda (%10) da octreotide önerilebilir. • Ancak, tümör yükü fazla ise antiproliferatif amaçlı kullanım için SRS’de tutulum mutlaka gösterilmelidir. • Metastatik NEC G3’de SSA ile tedavi önerilmez. • SSA’larının primeri ne olursa olsun NET G1 ve G2’de adjuvan amaçlı kullanımı öneren bir randomize çalışma yoktur.

34. Sistemik Kemoterapi • Sistemik kemoterapi pankreatik NET, metastatik foregut NET G2 ve primeri neresi olursa olsun NEC G3’de önerilmektedir. • İyi diferansiye metastatik midgut NET’lerde kemoterapi yanıtları düşüktür (%15). • Genel olarak G1/G2 NET’lerde kemoterapi yararı düşüktür.

35. Sistemik Kemoterapi

37. NET ve Anjiogenez

38. Anjiogenez inhibitörleri

39. Anjiogenez inhibitörleri kombinasyonu

41. Progresyonsuz Sağkalım

42. M-TOR Yolağı

43. Metastatik Pankreatik Nöroendokrin Tümör (pNET) Hastalarında Sitotoksik Kemoterapi Başarısızlığından Sonra Günlük Oral Everolimus Aktivitesi: Bir Faz II Çalışma RADIANT-1 Çalışma Grubu adına James C. Yao,1 Catherine Lombard-Bohas,2 Eric Baudin,3 Larry K. Kvols,4 Philippe Rougier,5Philippe Ruszniewski,6 Sakina Hoosen,7 Jessica St. Peter,7 Tomas Haas,8 David Lebwohl,7Eric Van Cutsem,9 Matthew Kulke,10 Timothy J. Hobday,11 Thomas M. O'Dorisio,12Manisha H. Shah,13 Guillaume Cadiot,14 Gabriele Luppi,15 James A. Posey,16Bertram Wiedenmann17 1M.D. Anderson Kanser Merkezi, Houston, TX, Birleşik Devletler; 2H. E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Lyon, Fransa;3Institut GustaveRoussy, Villejuif, Fransa; 4H. Lee Moffitt Kanser Merkezi ve Araştırma Enstitüsü, Tampa, FL, Birleşik Devletler;5Hôpital AmbroiseParé, Boulogne Billancourt, Fransa; 6Hôpital Beaujon, Clichy, Fransa;7Novartis Onkoloji, Florham Park, NJ, Birleşik Devletler; 8Novartis Pharma AG, Basel, İsviçre;9Gasthuisberg/Leuven Üniversite Hastanesi, Leuven, Belçika; 10Dana-Farber Kanser Enstitüsü, Boston, MA, Birleşik Devletler;11Mayo Klinik, Rochester, MN, Birleşik Devletler; 12Iowa Üniversitesi, Iowa City, IA, Birleşik Devletler;13Ohio Devlet Üniversitesi Kapsamlı Kanser Merkezi, Columbus, OH, Birleşik Devletler; 14Hôpital Robert Debré, Reims, Fransa;15Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena, Modena, İtalya; 16Birmingham Alabama Üniversitesi, Birmingham, AL, Birleşik Devletler;17Charité-Universitaet Berlin/Campus Virchow Klinikum, Berlin, Almanya.

44. Birincil Sonlanım Noktası Everolimus monoterapisi ile Objektif Yanıt Oranı (Sınıf 1) İkincil Sonlanım Noktaları Kombinasyon tedavisi ile Objektif Yanıt Oranı (Sınıf 2), her iki sınıfta da PFS, yanıt süresi, OS ve güvenlilik ve farmakokinetik RADIANT-1 RADIANT-1: Pankreatik NET Hastalarına İlişkin En Büyük Klinik Çalışma Açık etiketli, randomize olmayan, Faz II çalışma Everolimus 10 mg/gün (Kayıt öncesi ≤60 günde Oktreotid LAR yok) Sınıf 1 115 hasta Kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren pNET hastaları N=160 Tedavi tümör progresyonuna kadar sürdürülmüştür Everolimus 10 mg/gün+ 28 günde bir ≤30 mg Oktreotid LAR (Kayıt öncesi ≥ 3 ay Oktreotid LAR) Sınıf 245 hasta Başlangıçta ve 3 ayda bir çekilen çokfazlı BT veya MRG Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

45. RADIANT-1 Birincil Sonlanım Noktası: Objektif YanıtTek Başına Everolimus 10 mg/gün Veri kesme 1 Kasım 2008. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

46. RADIANT-1 Objektif YanıtEverolimus 10 mg/gün + Oktreotid LAR < 30 mg Veri kesme 1 Kasım 2008. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

47. RADIANT-1 ProgresyonsuzSağkalımMerkezi Radyoloji İncelemesi Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

48. RADIANT-1 Genel Sağkalım Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

49. RADIANT-1 RADIANT 1 Sonuçları • Oktreotid LAR ile kombinasyon halinde everolimus, sitotoksik kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren, Oktreotid LAR kullanan ileri evre pankreatik NET hastalarında kalıcı objektif yanıtlar ve stabil hastalık sağlamıştır • ORR %4.4: Klinik fayda = %84.4 • Medyan PFS = 16.7 ay; Medyan OS = elde edilmemiştir • Tek başına ve Oktreotid LAR ile kombinasyon halindeki everolimus iyi tolere edilmiştir • Erken CgA ve NSE yanıtı, Everolimus ile tedavi edilen hastalar için daha iyi sonuçların öngörülmesini sağlayabilir. Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2010 ;28(1):69-76.

50. İleri Evre Nöroendokrin Tümör (NET) Hastalarında Plasebo + Oktreotid LAR’a karşı Everolimus + Oktreotid LAR’a İlişkin Randomize, Faz III Çalışma (RADIANT-2) RADIANT-2 Çalışma Grubu adına Marianne Pavel1, John Hainsworth2, Eric Baudin3, Marc Peeters4, Dieter Hoersch5, Lowell Anthony6, Sakina Hoosen7, Jessica St Peter7, Valentine Jehl8 ve James Yao9 1Charité-Universitätsmedizin Berlin/Campus Virchow Klinikum, Berlin, Almanya; 2Sarah Cannon Kanser Merkezi, Nashville, TN, USA; 3Oncologie Endocrinienne et MédecineNucléaire, InstitutGustaveRoussy, Villejuif, Fransa; 4Onkoloji Departmanı, Antwerp Üniversite Hastanesi, Edegem, Belçika; 5Klinik fürInnereMedizin, Gastroenterologie und Endokrinologie, Zentralklinik Bad Berka GmbH, Bad Berka, Almanya; 6Ochsner Kenner Medical Center, Kenner, LA, ABD; 7Novartis Onkoloji, Florham Park, NJ, ABD; 8Novartis Pharma, Basel, İsviçre; 9M. D. Anderson Kanser Merkezi, Houston, TX, ABD