INFLAMA Ţ IA

1. INFLAMAŢIA Reprezită răspunsul direct tisular la diverse agresiuni şi noxe externe sau interne. Apare ca răspuns la orice leziune tisulară determinată de: agenţi chimici – acizi, baze, toxine b. agenţi fizici- temperatură, radiaţii, factori mecanici c. organisme vii – microbi, virusuri, protozoare, paraziţi d. raspunsul imun – hipersensibilitate, complexe imune, reacţii autoimune e. corpi străini – endogeni, exogeni

2. Gradul şi natura răspunsului inflamator variază în funcţie de: - starea de sănătate - starea de nutriţie - starea de imunitate - natura şi severitatea agresiunii

3. Avantajele reacţiei inflamatorii • 1. Localizează /izolează ţesuturile lezionate/infectate, protejand ţesuturile sănătoase din jur • 2. Neutralizează/inactivează substanţele toxice din focarul inflamator • 3. Distruge sau limitează creşterea microorganismelor infectante • 4. Pregăteşte zona lezionată pentru procesele de reparaţie şi vindecare, eliminand resturile celulare şi tisulare.

4. Dezavantajele reacţiei inflamatorii • 1. Durere, tumefacţie şi grad variabil de disfuncţie (alterări funcţionale) • 2. Poate determina ruptura unui viscer – ex. apendicită perforată, hemoragii,etc. • 3. Poate determina formarea unui ţesut cicatricial extensiv, excesiv, cu apariţia de contracturi, aderenţe, keloide. • 4. poate determina constituirea de fistule – abdominale, perineale, bronhopleurale – prin distrugerea ţesuturilor normale prin proteaze • 5. Distrucţia ţesuturilor sănătoase învecinate, cu propagarea infecţiei • 6. Leziunile cauzate de inflamaţie pot provoca boli inflamatorii – ex. glomerulonefrite, artrite, reacţii alergice, miocardită, encefalită

5. CELULELE IMPLICATE ÎN INFLAMAŢIE • A. NEUTROFILELE Celulele dominante în procesele inflamatorii acute. Leucocitoza. Morfologie – leucocite granulare, nucleul multilobat, granulaţii fine în citoplasmă colorate cu coloranţi neutrii Funcţii – prima celulă care apare în aria lezionată – pe calea sistemului vascular, prin diapedeză şi direcţionare prin chemotactism Funcţia principală – fagocitoza – celulelor bacteriene şi a celulelor distruse Granulele intracitoplasmatice – lizozomi Acţiunea extracelulară a enzimelor lizozomale intreţine inflamaţia locală.

6. B. BAZOFILELE Morfologie – granule colorate în albastru ( col. Wright) Granulele conţin - histamină, heparină, SRS –A ( slow reacting substance of anaphilaxis). Funcţii – acţionează în tipul I dereacţie de hipersensibilitate (mediat de IgE) Reacţia anafilactică la persoanele sensibilizate Rol şi în tipul IV de hipersensibilitate – dermatita de contact.

7. C. EOZINOFILELE Morfologie – nucleu bilobat, granule citoplasmă portocalii (Romanovski), roşu oranj – eosină Granulele conţin enzime hidrolitice histaminaze, arilsulfataza B (inactivează SRS -A) Distribuţia – sangele periferic - ţesuturi – hipersensibilitate, alergii, infecţii parazitare Funcţii – chemotactic pt. mastocitele sensibilizate de IgE(anafilaxie) - fagocitoză

8. D. MASTOCITELE • Asemănătoare bazofilelor în structură şi funcţii • Bazofilele apar mai ales în sîngele periferic şi în focarele de inflamaţie • Mastocitele apar în ţesutul conjunctiv, în apropierea vaselor mici de sînge • Granulele metacromatice cu coloranţii bazici. Conţin histamină, heparină, SRS-A ECF – factorul chemotactic al eosinofilelor Degranularea mastocitelor este indusă de factori variati si multipli.

9. E. MACROFAGELE • Sistemul monocit-macrofag – reţea de macrofage răspandite în tot corpul: macrofagele alveolare pulmonare, pleurale, peritoneale, histiocite din ţesuturile conjunctive,cel. mezangiale, cel. Kupffer, macrofagele fixe şi mobile din gg. limfatici, splină, MO. Macrofagele se dezvoltă din monocitele din circulaţie.

10. E. MACROFAGELE • Funcţii 1. Fagocitoză – - Endocitoză – Pinocitoză - extinderea membranei în jurul particulei cu formarea unei vacuole intracelulare; - Digestia – enzime lizozomale; - Funcţie microbicidă cea mai importantă pentru organismele încapsulate – Mycoplasma, Salmonella, Listeria, Cryptococus; - Opsonizare / receptori de suprafaţă şi– ajută M. să fagociteze organismele opsonizate

11. 2. Rolul macrofagelor în răspunsul imun Activarea limfocitelor T (LT) Activarea macrofagelor . M activate atacă şi distrug organismele fără să ţină seama de antigenitatea lor. M. activate prelungesc şi amplifică procesul inflamator determinand distrugeri tisulare cu eliberarea de enzime înalt iritative Activarea limfocitelor B (LB) necesită IL-1, secretată inclusiv de M activarea LB necesită ca Ac de pe suprafaţă să fie specific, complementar Ag prezentat pe suprafaţa M. Activarea LB este ajutată de prezenţa LT-h(helper) care proliferează în răspunsul la IL-2.

12. 3. Funcţia secretorie • factorul stimulator al coloniilor – CFS • factorul de necroză tumorală – TNF • interferon alpha – blochează replicarea virală • precursori ai prostaglandinelor care în conjuncţie cu IL-1 induc semnele fazei acute a inflamaţiei – febra şi leucocitoza în sangele periferic, cu creşterea numărului de PMN imature (deplasarea la stanga a formulei leucocitare)

13. 4. Rolul M. în procesele de reparaţie/vindecare • fagocitează resturile celulare • sintetizează factori de proliferare fibroblastică

14. LIMFOCITELE • Sunt observate în toate tipurile de inflamaţii, mai ales după reacţia acută a neutrofilelor • Derivădin celulele stem din MO. • Celulele stem se diferenţiază în limfocite la nivelul organelor limfoide primare – timus, MO. • Unele migrează pe cale sanguină spre organele limfoide secundare – splină, gg. limfatici, ţesutul limfoid extragg. – ex. inelul Waldayer, plăcile Peyer, apendice.

15. Tipuri de limfociteLT, LB, L nude(aprox. 1/3) • Limfocitele T - denumite după maturarea în timus - ariile paracorticale şi interfoliculare ale gg. limfatici - 70% din L din sangele periferic - diferenţierea celulară - cluster designation – CD - toate LT sunt CD2+, CD3+

16. Funcţiile LT în inflamaţie • a. produc şi eliberează limfokine care atrag celule cu rol nespecific în inflamaţie (macrofage, PMN) • b. LT citotoxice - lizează celulele ţintă fără lezarea celulelor vecine; rol în infecţia virală şi rejetul transplantului • c. LT sensibilizate sunt responsabile de iniţierea reacţiei de hipersensibilitate întarziată(hipersensibilitate tuberculinică)

17. Limfocitele B • origine “bursa lui Fabricius”la păsări probabil MO la om • periferia ariilor corticale ale limfoganglionilor • centrii germinativi ai foliculilor secundari • 15% din L circulante • receptorii pt. Ag se găsesc sub forma Ig de suprafaţă – Igs(IgM mononeric sau IgD) • prezintă pe suprafaţă receptori pentru porţiunile Fc din IgG şi pt. C3b şi C3d • se pot diferenţia spre producerea de Ig – plasmocite • fiecare plasmocit produce un singur tip de Ig – IgG, IgM, IgA, IgD şi IgE

18. Funcţiile LB în inflamaţie • Ig au funcţie de Ac • Ac neutralizează toxinele bacteriene • opsonizare prin IgG • Ac specifici pentru Ag de suprafaţă bacteriene(mai ales Gram neg.) cu bacterioliză în prezenţa complementului

19. Limfocitele nudefără criterii de difernţiere în LT sau LB • L. natural killer(LNK) • majoritatea L. nude • talie mai mare, citoplasmă granulară • exprimă CD2+ • efect citotoxic nespecific • Funcţie – rejetul de transplant - prima linie de apărare in infecţiile virale şi dezvoltarea tumorală

20. L. “killer” (LK) • prezintă receptori pt. IgFc • pot liza celule ţintă acoperite de AC specifici – citotoxicitate mediată celular dependentă de Ac • L. “activated killer”(LAK) • morfologic şi funcţional asemănătoare LNK dar cu un domeniu mai mare de celule ţintă • devin citotoxice după stimularea cu IL-2.

21. MEDIATORII CHIMICI AI INFLAMAŢIEI • Produşi în timpul procesului inflamator pentru controlul acestui răspuns • Determină semnele şi simptomele clinice ale inflamaţiei - edemul - eritemul - febra - durerea

22. I. Aminele vasoactive responsabile pentru modificările hemodinamice şi vasculare 1. Histamina • Sursa – granulele mastocitelor, bazofilelor, plachete • Eliberare – degranulare la stimuli variaţi • Acţiune – efecte vasculare - iniţial vasoconstricţie urmată de vasodilataţie cu creşterea permeabilităţii vasculare vene mici şi venule - chemotactic pentu eosinofile 2. Serotonina Sursa – tractul gastro-intestinal, SNC, trombocite Acţiune – efecte vasculare

23. II. Factorii plasmatici 1. Sistemul kininelor • Activarea duce la formarea de bradikinină • Sursa – plasma în contact cu colagenul, endotoxine sau proteine ale MB duce la activarea factorului XII(Hageman) care determină formarea de kalikreină • Kalicreina (tisulară sau plasmatică) transformă kininogenul (cu GM mare) în bradikinină. • Acţiune – creşte permeabilitatea vasculară, vasoconstricţie, contracţia musculaturii netede, durere.

24. 2. Sistemul Complementului (SC) • Acţiunea complementului - chemotactic pt. neutrofile - creşte permeabilitatea vasculară prin eliberarea histaminei din mastocite - opsonine - C5b şi C9 – secvenţa de atac a membranelor în agresiunile parenchimatoase

25. III. Metaboliţi ai acidului arahidonic 1. Prostaglandinele (PG) • derivaţi din ac. arahidonic pe calea ciclooxigenazei • Sursa – endotelii şi celule inflamatorii • Acţiune - PGE2 şi PGI2(prostaciclina) – vasodilatator potenţează acţ. histaminei - PGE2 produce durere şi efecte sinergice cu bradikinina, febră prin mecanisme hipotalamice - PGI2 inhibă agregarea trombocitelor • 2. Leucotrienele • derivă din ac. arahidonic pe cale patologică a lipoxigenazei • Acţiuni – chemotaxie –LB4 pt. neutrofile, monocite-macrofage • - efecte vasculare – LC4,D4,E4 cresc permeabilitatea vasculară(de 1000x mai puternice decat histamina), vasoconstricţie • - bronhoconstricţie

26. IV. Substanţe leucocitare lizozomale Neutrofilele – două tipuri majore de granule - specifice – lactoferină, lizozim, fosfatază alcalină, colagenaze - azurofilice – MPO, pr. cationice, hidrolaze acide, proteaze neutre Monocitele – granule cu hidrolaze acide, elastază, colagenaze, activatori ai plasminogenului Proteazele sunt controlate de antiproteaze – alpha 1 antitripsina şi alpha 2 macroglobulina V. Substanţele de reacţie lentă în anafilaxie (SRS-A) Structură lipidică cu GM joasă, compus din LC4,D4,E4 în mastocite, PMN, macrofage Apare în cursul reacţiilor anafilactice cu efect vaso şi bronhoconstrictor, edeme prin puternic efect de permeabilizare vasculară.

27. VI. Limfokinele Polipeptide eliberate de macrofagele activate, de limfocite, mai ales în cursul reacţiilor imine mediate celular a. Factorii chemotactici – atrag specific leucocite în ţesutul inflamat - cresc adeziunea leucocitelor la endoteliu, cresc sinteza de PGI2 şiPAF (activare endotelială) - induc producţia de alte citokine – IL6, IL 8 - macrophage chemotactic factor – MCF - neutrophil chemotactic factor – NCF - eozinfile- ECF, bazofile – BCF - factorul de necroză tisulară – TNF. b. Migration- inhibiting factor – MIF – opreşte mobilitatea intrinsecă a macrofagelor menţinandu-le în aria inflamaţiei c. Macrofage activating factor - MAF – favorizează actiunea bactericidă şi tumoricidă prin creşterea M(creşte talia celulei, nr. de mitocondrii, lizozomi)

28. d. IL- 2 / factorul de creştere LT • produs de L stimulate de antigen în prezenţa IL-1, produsă de M • induce proliferarea limfoblastelor cu producerea de LT activate: LT h şi LT citotoxice • formarea excesivă de colagen şi creşterea sintezei colagenazei e. Interferonul – glicoproteină cu activitate antivirală şi antitumorală IFN alfa, IFN beta – fibroblaste IFN gamma - limfocite

29. VII. Factorul de activare plachetară(PAF) Produs de mastocite, dar şi de alte leucocite Produce agregare plachetară, degranulare, bronhoconstricţie, vasodilataţie, creşterea permeabilităţii vasculare, creşte adeziunea şi chemotaxia leucocitară VIII. Oxidul nitric(factorul de relaxare derivat din endoteliu) Sintetizat din arginină, O2 şi NADPH cu ajutorul enzimei oxid nitric sintetază două tipuri de enzimă – - tipul endotelial – activat de creşterea Ca++ citoplasmatic - tipul macrofagic – indus de M activate de IFN gamma Acţiuni – vasodilataţie, inhibă agregarea plachetară, acţionează ca radicali liberi cu acţiune citotoxică pt. bacterii, celule tumorale, etc. IX. Radicalii liberi derivaţi din O2 (H2O2, O2-, OH-) Acţiuni – leziuni endoteliale, creşterea permeabilităţii - inactivarea de antiproteaze - leziuni ale altor tipuri de celule – tumorale, hematii, parenchimatoase, etc.

30. RĂSPUNSUL INFLAMATOR • Faza vasculară 1. Vasoconstricţia – reacţie iniţială, tranzitorie, de origine neurogenă, vase mici şi capilare 2. Vasodilataţia – masivă în arteriole şi capilare, venule postcapilare Determină hiperemie, edem, tumefacţie (rubor, calor,tumor) 3. Creşterea permeabilităţii vasculare Creştere de presiune hidrostatică prin vasodilataţie şi o pierdere de proteine cu GM mică prin endoteliul hiperpermeabil

31. Mecanisme de creştere a permeabilităţii endoteliale • 1. Contracţia celulelor endoteliale cu creşterea dimensiunilor joncţiunilor intercelulare – prin mediatorii chimici; afectează venulele de 20-60micr. • 2. Retracţie endotelială prin reorganizare de citoschelet; indus de citokine /IL-1, TNF; caracteristic reacţiei de tip întarziat;durează 4-6ore; • 3. Leziune endotelială directă – toxine, necroză endotelială în agresiuni severe – arsuri, infecţii,etc.; durează peste 24 ore, este imediată şi persistentă pană la trombozarea sau reparaţia vasului • 4. Agresiune endotelială mediată leucocitar

32. Efectele creşterii permeabilităţii vasculare • constituirea unui exudat - greutate specifică mai mare decat transudatul - conţinut ridicat de proteine plasmatice - rol de a dilua agenţii toxici - aduce Ac, C, citokine în focar • încetinirea fluxului microcirculaţiei predispune la formarea de trombi capilari în aria inflamaţiei cu rol în localizarea efectelor agresiunii

33. Faza celulară a răspunsului imun Leucocitele au 4 acţiuni specifice în inflamaţie • Marginaţie şi aderare • Diapedeza • Migrare – chemotaxie • Fagocitoza

34. Clasificarea inflamaţiilor • Inflamaţii nespecifice • Inflamaţii specifice • Din punct de vedere al evoluţiei - acute - subacute - cronice Din punct de vedere morfologic 1. Inflamaţii predominent exudative 2. Inflamaţii predominent alterative 3. Inflamaţii predominent proliferative