Úvod do čistých prostorů

1. Úvod do čistých prostorů Jiří Moninec G.M.PROJECT s.r.o. Janská 4, Opava www.gmproject.cz 11/2008

2. Úvod do čistých prostorů • před 100 lety byly navrženy první čisté prostory v nemocnicích na infekčních odděleních • Pasteur, Koch, Lister - bakterie jsou příčinou infekce • ochránit pacienta před vnější infekcí • přívod filtrovaného vzduchu a pozitivní tlak vzduchu Úvod do čistých prostorů

3. Úvod do čistých prostorů • moderní průmysl • vyšší požadavky na čistotu prostředí • při výrobě některých komponentů letadel, přístrojů, náročné techniky • k velkému rozmachu došlo až v 60-tých letech v USA • Dr. Willis Whitfield vyvinul koncept jednosměrného proudění vzduchu a postavil první čistý prostor v 1961 Úvod do čistých prostorů

4. NASA a čisté prostory • NASA vesmírný program je hlavní silou moderní technologie čistých prostorů. • „Politika pro US vesmírné pokusy jde přímo k zabránění rozšíření biologické kontaminace a zaručení jistoty 0,999, že živé pozemské organismy nebudou dopraveny na jiné planety.“ • Standard NASA „Clean rooms ande work Stations for Microbiologicaly Controlled Enviroment“ je základem pro FDA předpisy pro MB monitorování Úvod do čistých prostorů

5. Kde se používají čisté prostory? 1. skupina • Mikromechanismy • mikrohydraulika, gyroskopy, kompaktní disky • Automobily • autolakovny • Elektronika • procesory, IO, televizní obrazovky, magnetické pásky • Optika • čočky, fotografické filmy, laserové přístroje Úvod do čistých prostorů

6. Kde se používají čisté prostory? 2. skupina • Biotechnologie • antibiotika, genetické inženýrství • Zdravotnické pomůcky • kardiostimulátory, umělé cévy, injekční stříkačky, implantáty • Farmacie • sterilní výroby, ochrana některých kritických kroků • Nemocnice • operační sály, izolace infekčních pacientů • Potraviny a nápoje • výroba piva, nesterilní potraviny a nápoje Úvod do čistých prostorů

7. Čisté prostory – technologické procesy • První skupinou jsou čisté prostory, ve kterých je důležitým parametrem počet neživých mikročástic • Druhou skupinou jsou ty čisté prostory, kde je základním parametrem možný výskyt živých částic (mikroorganismů) Úvod do čistých prostorů

8. Čisté prostory ve farmacii - produkty • Parentální přípravky • Oční přípravky • Masti a krémy pro speciální použití • Zdravotnické pomůcky a materiály • Výplachové roztoky • Substance • Biologické materiály Úvod do čistých prostorů

9. Čisté prostory ve farmacii - procesy • Vzorkování surovin • Mikrobiologické testování materiálů a produktů • Navažování surovin • Lokální ochrana prostředí Úvod do čistých prostorů

10. Čisté prostory ve farmacii – kvalitativní požadavky • udržení sterility při aseptických operacích • minimalizaci výskytu pyrogenních látek • minimalizaci výskytu mechanických částic • omezení křížové kontaminace přenosem prostředím Úvod do čistých prostorů

11. Čisté prostory ve farmaceutické výrobě • Existuje pouze jediný důvod pro používání čistých prostorů – Zajištění kvality produktu • ochrana kritických operací při sterilní výrobě • ochrana produktu exponovaného prostředím Úvod do čistých prostorů

12. Čisté prostory – kritické operace • všechny operace při výrobě a plnění sterilních přípravků • všechny operace zajišťující sterilitu obecně nebo kontrolovaný výskyt MB kontaminace • operace, kdy produkt je exponován okolním prostředím a mohlo by dojít ke kontaminaci • částicemi • křížové • mikroorganismy Úvod do čistých prostorů

13. Definice čistého prostoru “Čistý prostor - definovaný prostor, ve kterém je koncentrace částic ve vznosu regulována, aby byla splněna specifikovaná třída čistoty pro částice ve vznosu.” Úvod do čistých prostorů

14. Čistý prostor • musí se skládat ze dvou základních a neoddělitelných částí: • prostoru odděleného stavebními prvky tak, že je izolován od vnějšího prostředí • klimatizační jednotkou (HVAC), vybavenou dokonalou filtrací vzduchu • ohřívací díl, chladicí díl, parní zvlhčovač a vícestupňovou filtrací vzduchu (HEPA filtry) Úvod do čistých prostorů

15. Čistý prostor Úvod do čistých prostorů

16. Čistý prostor • důležitým faktorem je typ proudění vzduchu • promývání prostoru a odvádění mechanických částic ve vznosu (Airborne Particles) • zajišťuje samočisticí schopnost prostoru Úvod do čistých prostorů

17. Čistý prostor – parametry prostředí • Typický počet neživých částic ve vzduchu ve městě je 1011 částic/ m3 (0,3 µm velkých). • Nejběžnější jednotkou při měření velikosti částic je mikron (µm). • Pro srovnání lidský vlas má průměr asi 50 - 100 µm. • Velikost nejmenší částice viditelné lidským okem je přibližně 50 µm (v ideálním případě). • Mnoho částic velikosti přibližně 20 µm se uvolňuje olupováním kůže a z dýchacího traktu člověka. • Typická velikost baktérie je v rozsahu 0,3 - 10 µm. • Typická velikost viru je v rozsahu 0,005 - 0,1 µm. Úvod do čistých prostorů

18. HEPA filtry • Definice HEPA filtru ze směrnice IES: • "Jednorázové rozšířené filtrační medium typu suchého filtru v tuhém rámu, které má minimální účinnost záchytu částic 99,97% pro termálně generované částice dioktylftalátu (DOP) o velikosti 0,3 µm(nebo pro specifikovanou alternativní metodu)." Úvod do čistých prostorů

19. Částice a mikroorganismy • předpokládá, že MO musí být spojeny s pevnou částicí • většina MO má velikost větší než 0,3 µm • HEPA filtr odloučí částice ze vzduchu; MO vázané na tyto částice rovněž neproniknou do prostoru • čím vyšší požadavek na minimalizaci MB kontaminace, tím větší účinnost filtrů musí být použita Úvod do čistých prostorů

20. Hlavní parametry čistého prostoru • třída čistoty • úroveň MB kontaminace • typ proudění • diference tlaku • teplota a relativní vlhkost • vliv technologie • osvětlení, hluk, vibrace Úvod do čistých prostorů

21. Čistý prostor- třída čistoty • je statisticky přípustný počet částic velikosti 0,5 µm a větších ve ft3 nebo m3 • základní parametr čistého prostoru a pro danou kritickou operaci • pro farmaceutické čisté prostory je hodnocen výskyt částic 0,5 µm a 5,0 µm Úvod do čistých prostorů

22. Čistý prostor- úroveň MB kontaminace • je statisticky vyjádřený přípustný výskyt CFU v jednotce objemu vzduchu • nehodnotí se jednotlivé MO, ale pouze takové, které mají schopnost vytvářet kolonie při množení • základní parametr čistého prostoru při aplikaci ve farmaceutickém průmyslu • vzduch • povrchy stěn, stropů, podlah • personál, rukavice Úvod do čistých prostorů

23. Čistý prostor - typ proudění • jednosměrné (laminární) • proud vzduchu mající obecně paralelní tokové křivky pohybující se jedním směrem a vykazující stejnoměrnou rychlost v průřezu toku • nejednosměrné (turbulentní) • proud vzduchu, který nevyhovuje definici jednosměrného toku vzduchu • smíšené Úvod do čistých prostorů

24. Čistý prostor - diference tlaku • v čistém prostoru musí být vytvořena tlaková bariéra, která chrání čistý prostor proti průniku kontaminace z okolního prostředí a musí být trvale udržována • kontaminaci může způsobit také personál, nástroje a materiál, proto jsou na vstupu a výstupu čistých prostorů vždy personální a materiálové propusti (airlock) • tlakové bariéry proti okolí • rozdíl tlaků mezi čistým prostředím a okolím je obvykle 15 Pa • tlakový rozdíl mezi různými třídami čistoty je obvykle 10 Pa • v tlumeném provozu je obvykle přetlak 5 Pa Úvod do čistých prostorů

25. Čistý prostor - teplota a relativní vlhkost • čistý prostor • má nepříznivý vliv na zdraví pracovníků • nebezpečí poškození sliznic a infekční onemocnění • pokud nemá T a RH vliv na kvalitu produktu • léto: 24°C ± 2°C 50 % ± 10 % • zima 22°C ± 2°C 50 % ± 10 % • pokud má T a RH vliv na kvalitu produktu (šumivé tablety), musí být parametry vhodné pro produkt Úvod do čistých prostorů

26. Čistý prostor - ostatní parametry • estetické provedení • barevné řešení zón nebo některých prvků Úvod do čistých prostorů

27. Technické standardy pro čisté prostory cílem je, aby čisté prostory byly správně navrhovány montovány užívány kontrolovány EU, PIC/S - Anex 1 US FS 209E ISO TC 209 Úvod do čistých prostorů

28. US Federal Standard FS 209 E Úvod do čistých prostorů

29. US Federal Standard FS 209 E • V současné době již norma US Federal Standard 209E není platná a místo ní se doporučuje používat normy ISO 14 644 • Nicméně s US FS klasifikací se v praxi často setkáváme, proto je užitečné znát její zdroj a definici. Úvod do čistých prostorů

30. Předpisy EU a PIC/S The Rules govering Medicinal Products in the European Comunity Volume IV Guide to Good manufacturing practice for the medicinal products Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products Úvod do čistých prostorů

31. Předpisy EU a PIC/S Úvod do čistých prostorů

32. Předpisy EU a PIC/S • Třída A: • lokální zóna pro vysoce rizikové činnosti, t.j. plnicí zóna, uzavírací místo, dávkovací zásobník pro zátky, otevřené ampule a lahvičky, vytváření aseptického propojení • podmínky jsou dosahovány pracovním místem s laminárním prouděním vzduchu • rychlost vzduchu 0,36 – 0,54 m/s v pracovním místě • Třída B: • pozadí pro zónu třídy A • Třída C a D: • pro provádění méně kritických činností výroby sterilních produktů Úvod do čistých prostorů

33. Předpisy EU a PIC/S Úvod do čistých prostorů

34. Norma ISO 14644 • Mezinárodní normalizační organizace (ISO, International standard organization) připravuje a vydává mezinárodní normy prostřednictvím svých technických komisí. • Pro řešení problémů čistých prostor připravila technická komise ISO/TC 209 mezinárodní normu ISO 14644 "Cleanrooms and associated controlled enviroments"(Čisté prostory a příslušné řízené prostředí), která zahrnuje následující části: Úvod do čistých prostorů

35. Norma ISO 14644 • Část 1: Klasifikace čistoty vzduchu • Část 2: Specifikace zkoušení a sledování pro průběžné ověřování shody s ISO 14644-1 • Část 3: Metrologie a testovací metody • Část 4: Návrh, konstrukce a uvádění do provozu • Část 5: Provozování • Část 6: Pojmy a definice • Část 7: Oddělovací zařízení (boxy s čistým vzduchem, rukávcové boxy, izolátory a zařízení pro miniprostředí) Úvod do čistých prostorů

36. Norma ISO 14644 Úvod do čistých prostorů

37. Norma ISO 14644 Normy ISO řeší a popisuje tyto oblasti ČP: • m základní členění na třídy čistoty • m měření částic a jiných parametrů čistých prostor • m návrh a konstrukce čistých prostor • m provoz čistých prostor • m speciální použití čistých prostor Úvod do čistých prostorů

38. Závěr • technika čistých prostorů se stala významným prvkem při zajišťování jakosti výroby léčiv • dobré porozumění vlastnímu principu čistých prostorů, pochopení standardů a jejich správná aplikace může zajistit požadovaný cíl Úvod do čistých prostorů