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系统性硬化的诊治

系统性硬化的诊治. 复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 国际硬皮病临床与研究协作网（ inSCAR ） 邹和建 2011 年 5 月 21 日. 定 义. 系统性硬化（ Systemic Sclerosis ， SSc ）是一种以皮肤和内脏器官广泛纤维化为特征的自身免疫性疾病. 分类和命名－硬皮病. 是否存在内脏受累是区分 LS 、 SSc 的关键. 分类和命名－局灶性硬皮病. LS 的临床特点. LS 的临床特点. 病变仅限于皮肤，或皮下组织、关节及周围神经受累 皮肤损害往往有比较明显的界限 并不是所有患者皮肤均硬化.

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系统性硬化的诊治

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Presentation Transcript

  1. 系统性硬化的诊治 复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 国际硬皮病临床与研究协作网（inSCAR） 邹和建 2011年5月21日

  2. 定 义 • 系统性硬化（Systemic Sclerosis，SSc）是一种以皮肤和内脏器官广泛纤维化为特征的自身免疫性疾病

  3. 分类和命名－硬皮病 是否存在内脏受累是区分LS、SSc的关键

  4. 分类和命名－局灶性硬皮病

  5. LS的临床特点

  6. LS的临床特点 • 病变仅限于皮肤，或皮下组织、关节及周围神经受累 • 皮肤损害往往有比较明显的界限 • 并不是所有患者皮肤均硬化

  7. 分类和命名－系统性硬化

  8. 分类和命名－教科书的分类

  9. CREST综合征

  10. CREST综合征 C R E S T

  11. CREST的钙盐沉着

  12. CREST的临床特征和诊断 • 与抗着丝点抗体（ACA）密切相关 • 发展缓慢，病史长，预后较好 • 但应注意合并胆汁淤积性肝硬化（PBC） • 临床存在5个症状的3个以上加上ACA阳性即可确诊 • 该亚型往往由LSSc转化而来

  13. SSc发病机制 • 自身免疫反应— 免疫球蛋白↑,自身抗体 • 血管病变—雷诺症，小血管内膜增生 • 高凝状态 • 胶原纤维增生

  14. SSc的临床特点 • 特征症状：雷诺现象、指肿胀硬化、指腹变薄、指端凹陷性疤痕、指端坏疽、表情局限、耳廓变薄、鼻翼变尖、毛细血管扩张、口周放射状萎缩性皱纹 • 系统累及：消化道（食管）、肺、心脏、肾脏 • 甲皱微循环：视野模糊，毛细血管显著减少，异常管袢数增多，血管支扩张、弯曲和袢顶增厚，血流缓慢、淤滞及血细胞聚集 • 自身抗体：抗Scl-70抗体、ACA

  15. LSSc与DSSc鉴别 躯干皮肤是否受累是鉴别根本点

  16. LSSc与DSSc

  17. 自身抗体检测的意义 • 有助于SSc的诊断 • 有助于LSSc与DSSc的鉴别 • 有助于内脏累及的预测和评估 • 有助于疾病活动度的判断 • 有助于疾病发生机制的探讨

  18. SSc与自身抗体 • 抗核抗体(ANA） • 抗着丝点型IIF（ACA） • 抗拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）抗体 • 抗RNP I/III • 抗DNA抗体 • 抗内皮细胞抗体(AECA) • 抗Ⅰ、Ⅳ型胶原抗体等

  19. 欧蒙SSc自身抗体检测

  20. Scl-70 Function: uncoils DNA during replication and transcription (DNA topoisomerase I) prevalence anti-Scl-70: 50-75% in SSc

  21. SSc与自身抗体 • ANA • 阳性率40%-90%不等 • 核型为斑点型、核仁型和抗着丝点型 • 抗核仁型抗体对SSc的诊断相对特异 • 抗着丝点型对CREST诊断有特异性 • 少数LS（局灶性硬皮病）可阳性

  22. IIF ANA • Speckled • 30% DSSc 患者 阳性 • 对应 Anti-Topo I

  23. IIF ANA • Homogeneous nucleolar staining pattern • 25%-50% 多肌炎-硬皮病重叠患者

  24. IIF ANA • Anticentromere • 在SSc中15%-20%阳性 • 70%-80% LSSc (CREST) • 预示肺动脉高压PAH

  25. 抗拓扑异构酶Ⅰ（Scl-70）抗体 • SSc的特异性抗体 • 该抗体与弥漫性皮肤硬化，肺纤维化，指（趾）关节畸形，远端骨质溶解相关 • 有助于鉴别LSSc与DSSc • 局灶性硬皮病（LS）阴性

  26. 其他自身抗体 • 部分患者血清中抗单链DNA抗体（ss-DNA） • 类风湿因子(RF) • 抗U1-nRNP抗体 • 少部分患者有抗PM／Scl抗体

  27. 自身抗体对鉴别诊断的作用 • 混合性结缔组织病（MCTD） • 几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化 • 系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌炎和滑膜炎，临床有SSC、PM、SLE和RA四种弥漫性结缔组织病的症状 • 高滴度的抗U1-nRNP抗体和斑点型的ANA • 同时抗Sm抗体阴性，抗Scl-70抗体阴性

  28. 自身抗体对鉴别诊断的作用 • 重叠综合征 • 除具备SSc相应的临床特征之外，还具有其他结缔组织病的特点 • 分别满足不同结缔组织病的诊断（分类）标准 • Scl-70抗体阳性（ACA阳性） • 具备其他疾病特异性高的自身抗体，如Sm抗体

  29. 内脏累及的预测 • 抗DNA拓扑异构酶I（Scl-70）抗体：皮肤累及的程度及肺纤维化强相关 • 抗着丝粒抗体（anti-centromere autoantibodies，ACA)： 肢端型硬皮病相关且较少累及内脏器官，但少数会有肺动脉高压和原发性胆汁性肝硬化 • 抗RNA多聚酶I和III：肺纤维化和肾脏纤维化

  30. 对预后的判断 Khanh T Ho and John D Reveille. Arthritis Res Ther, 2003,5:80-93

  31. SSc诊断标准 具备上述标准之中的一个主要标准或 二个次要标准者，即可诊断为系统性硬化 1980年美国风湿病学会制订的系统性硬化诊断标准 （一）主要指标 近端硬皮：对称性手指及掌指或跖趾近端皮肤增厚、紧硬，不易提起。 （二）次要指标 （1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指； （2）指端下凹性结疤或指垫变薄：由于缺血指端有下陷区，指垫组织丧失； （3）下肺纤维化：无原发性肺疾病而双下肺出现网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。

  32. SSc诊断标准 美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准 1．弥漫性皮肤系统硬化症 （diffuse cutaneous systemic sclerosis, DSSc） （1）雷诺现象发生1～2年内出现皮肤改变。 （2）除肢体远端与近端、面部皮肤受累外，躯干皮肤亦受 累。 （3）早期即出现明显的肺间质病变、肾功能衰竭、弥漫性 胃肠病变和心肌受累、腱鞘摩擦音。 （4）抗Scl-70抗体阳性。 （5）甲皱毛细血管环扩张和缺失。

  33. SSc诊断标准 美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准 2．局限性皮肤系统硬化症（limited cutaneous systemic sclerosis, LSSc），包括CREST综合征 （1）雷诺现象发生数年（偶有数十年）后出现皮肤改变。 （2）皮肤病变局限于双手、双足、肘、膝关节远端肢体、 面颈部。 （3）后期发生PAH、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化、 毛细血管扩张、三叉神经痛。 （4）ACA阳性。 （5）甲皱毛细血管环扩张，常无毛细血管环的缺失。

  34. SSc诊断标准 美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准 3．无皮肤表现的系统性硬化（sine scleroderma）　具有特征性内脏器官受累表现以及特征性血管、血清学异常，但无明显临床皮肤变化。

  35. SSc诊断标准 美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准 4．重叠综合征（overlap syndrome）或混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease）　系统性硬化同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等1～3种疾病，称为重叠综合征。混合性结缔组织病是指同时具有系统性硬化、系统性红斑狼疮和炎性肌病的部分临床特征，但又不能单独诊断为上述某一种疾病，同时血清中有高滴度抗U1RNP抗体。

  36. SSc诊断标准 美国风湿病学会1988年修订的系统性硬化分类标准 5．未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease）雷诺现象患者具有系统性硬化的部分临床或（和）血清学特点（如肢端溃疡、手指浮肿、甲皱毛细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官受累。

  37. 鉴别诊断 • 嗜酸性筋膜炎 • 主要累及部位为筋膜 • 本病无雷诺现象和内脏受累 • 外周血嗜酸粒细胞比例升高和组织活检中嗜酸粒细胞浸润。

  38. 鉴别诊断 • 皮肤僵硬综合征 • 又叫先天性筋膜发育不良 • 为一罕见的家族性综合征 • 常为儿童发病 • 皮肤僵硬部位多发在腰臀部以及大腿外侧，皮肤及皮下组织僵硬程度较重 • 病变皮肤处多毛、多汗，无皮肤明显萎缩

  39. 鉴别诊断

  40. 鉴别诊断 • 成人硬肿病 • 皮损多从头颈向肩背部和双上肢近端发展 • 手足常不受累 • 皮肤呈弥漫性非凹陷性肿胀、发硬 • 其特点为真皮深层肿胀和僵硬，局部无明显色素沉着，无雷诺现象，无萎缩和毛发脱落表现， • 无内脏受累，除部分患者合并糖尿病 • 部分有自愈倾向

  41. 鉴别诊断

  42. 鉴别诊断 • 早老症 • 本病是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病 • 有广泛弥漫的硬皮病样皮肤损害，极易误诊为SSc • 其特征性的表现为鸟形或面具形脸、早老现象以及内分泌代谢异常， • 不具备SSc消化道、肺脏受累的临床表现以及雷诺现象

  43. 鉴别诊断

  44. 鉴别诊断 • 混合性结缔组织病 • 高滴度的抗U1RNP抗体和斑点型的ANA • 几乎所有患者均有雷诺现象和指肿胀硬化 • 系统受累：肺纤维化、食道蠕动功能减低、肌炎和滑膜炎，临床有SSC、PM、SLE和RA四种弥漫性结缔组织病的症状 • 同时抗SM抗体阴性，抗Scl-70抗体阴性 • 根据其临床表现亦符合SSc诊断标准，但SSc一般不应同时混合有多个CTD的临床表现，此时高滴度的U1RNP抗体对二者的鉴别甚为关键

  45. 治疗原则 • 抗纤维化 • 调整免疫功能 • 改善血管功能 • 纠正脏器功能

  46. 治疗方法 • 抗纤维化 • 青霉胺 • 抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解 • 秋水仙碱 • 抗纤维化作用 • 松弛素（relaxin）：25mg/(kg.d),连用24周 • 可促进胶原酶活性,抑制SSc 成纤维细胞产生胶原，阻止TGF -β过度表达 • γ－干扰素：100万单位，im，qod，3个月 • 能抑制成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ前胶原mRNA的表达

  47. 治疗方法 • 抗纤维化 • 普特巴(对氨基苯甲酸钾)：美国密执安大学医学院，224例患者，90％患者皮肤变软，每日口服15克以上。 • 苯丁酸氮芥（瘤可宁）：英国，改善皮肤硬化症状

  48. 治疗方法 • 调整免疫功能 • 糖皮质激素 • 抑制原胶原交联成胶原纤维使可溶性胶原增加，并能促进胶原酶活性，促进胶原纤维降解 • 其他免疫抑制剂 • 甲氨蝶呤 • 环磷酰胺 • 环孢素 • 血浆置换 • 大剂量丙球静脉滴注

  49. 治疗方法 • 改善血管功能 • 扩血管药物 • 钙离子通道拮抗剂：硝苯啶、恬尔心，烟酸片 • ARB：氯沙坦 能有效改善雷诺现象且耐受性好 • 抗凝药物：降纤酶、东凌克栓酶 • 前列环素E：可扩血管、抗凝，对改善雷诺现象，肺动脉高压有一定疗效

  50. 治疗方法 • 纠正脏器功能 • 胃肠动力减退：吗叮啉；腹胀腹泻交替者用抗革兰氏阴性菌药物：如喹诺酮类 • 肺间质纤维化：抗纤维化、小剂量激素，吸氧、扩支气管药物、继发感染者早期抗菌素联合用药，以后根据药敏试验调整 • 肺动脉高压：波生坦( bosentan，内皮素1 受体拮抗剂）、前列腺素

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